CLL14是一项前瞻性、多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，旨在评估固定疗程维奈克拉-奥妥珠单抗（Ven-Obi）对比苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗（Clb-Obi）方案在既往未经治疗，存在合并症的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中的疗效及安全性（图1）。前期随访2年结果显示：Ven-Obi方案显著改善了无进展生存期（PFS）（88% vs 64%），且Ven-Obi固定疗程治疗1年后微小残留病不可检测（uMRD）的患者比例更高，可助力CLL患者达到深度缓解。目前所有患者均已停止研究治疗至少3年，下面就由小编带大家看看在今年的EHA及ICML会议中CLL14研究更新的4年随访结果。

图1：CLL14研究设计方案

中位随访4年，Ven-Obi方案PFS持续更优

入组的432例患者，按1：1比例随机分配接受Ven-Obi方案或Clb-Obi方案治疗。中位随访52.4个月后，与Clb-Obi相比，Ven-Obi的PFS持续更优（未达到中位数（NR） vs.36.4个月；风险比[HR]：0.33；95%CI：0.25-0.45；p< 0.0001）（图2）。随机分组后4年，Ven-Obi组和Clb-Obi组的估计PFS率分别为74.0%和35.4%。在所有临床和生物学风险组中均观察到这种改善，包括TP53突变/缺失（4年PFS率：53.0% vs 20.8%）和IGHV未突变（4年PFS率：68.0% vs 19.8%）的患者（图3/4）。

图2：Ven-Obi组PFS持续优于Clb-Obi组

图3：Ven-Obi方案在TP53突变/缺失的患者疗效仍优于Clb-Obi方案

图4：Ven-Obi方案在IGHV未突变的患者中疗效仍优于Clb-Obi方案

Ven-Obi方案MRD倍增时间更长，可诱导持续缓解

治疗结束后（EoT）30个月通过二代测序评估外周血中的MRD显示，Ven-Obi组中58例（26.9%）患者仍存在uMRD（<10^-4）、21.8%的患者存在低(L)-MRD（≥10^-4且<10^-2）、13.4%的患者存在高(H)-MRD（≥10^-2），而Clb-Obi组分别为3.2%（7例）uMRD、8.8%L-MRD和28.2%H-MRD（图5）。

图5：Ven-Obi诱导治疗结束时达到uMRD的患者比例更高

随后，研究者对CLL14患者停止治疗后MRD生长动力学进行了探索性分析并建立生物模型，Ven-Obi组153例和Clb-Obi组154例患者纳入这项分析。Ven-Obi治疗后EoT时的中位MRD水平显著低于Clb-Obi（10^-6.00 vs 10^-3.26，p<2e-16）。并且Ven-Obi组在治疗结束时，具有低风险和高风险特征的患者之间的MRD值没有差异，例如IGHV状态（突变IGHV为10^-5.79；未突变IGHV为10^-6.12）或TP53缺失/突变（缺失/突变为10^-5.38，未缺失/突变为10^-6.03）。

Ven-Obi方案治疗后的中位MRD倍增时间显著长于Clb-Obi方案治疗（中位84天vs 67天，p=3.3e-5）；Ven-Obi治疗后从EoT至MRD水平升高至10^-2的中位时间也显著长于Clb-Obi治疗（中位1225天与227天，p<2e-16）（图6）

图6：Ven-Obi组诱导治疗结束后中位MRD倍增时间更长

基于28个生物学和临床特征的协变量筛选，最终MRD生长动力学模型显示，Ven-Obi治疗、治疗开始时的高MRD水平、高CLL-IPI、11q缺失、肿瘤负荷较高、治疗应答和IGHV状态对MRD生长动力学有显著影响（图7）。TP53缺失/突变的患者也有较高的MRD生长，但由于患者数量较少，未达到统计学显著性。

图7：MRD生长动力学模式显示诸多因素对MRD存在影响

Ven-Obi和Clb-Obi组间的总生存无显著差异

未观察到Ven-Obi和Clb-Obi组之间的总生存率存在差异；中位随访4年时，Ven-Obi组中85.4%的患者存活，Clb-Obi组中83.1%的患者存活(HR：0.85[0.54-1.35]；p=0.49)（图8）。Ven-Obi组和Clb-Obi组分别有40例（18.9%）和30例（14.0%）患者报告第二原发性恶性肿瘤。未观察到新的安全性信号。

图8：Ven-Obi和Clb-Obi组间的总生存无显著差异

总结

CLL14研究4年随访证实，与Clb-Obi相比，固定疗程Ven-Obi治疗后的PFS更长，MRD阴性率更高，使患者获得更持久更深度的缓解。大多数患者在完成Ven-Obi治疗后3年未复发。在该研究人群基础上分析建立了一个稳定的MRD生长动力学模型，描述了治疗停止后的MRD生长轨迹，同时显示与遗传毒性化学免疫治疗相比，BCL2靶向治疗可更有效地调节MRD生长。综上所述，固定疗程的Ven-Obi是伴合并症CLL患者的有效治疗手段。

参考文献：

1. EHA-S146 Venetoclax-Obinutuzumab forpreviously untreated chronic lymphocytic leukemia: 4-year follow-up analysis ofthe randomized CLL14 study.

2. EHA-EP632 Venetoclax-Obinutuzumab modulates clonal growth: results of a population-based minimal residual disease model from the randomized CLL14 study.