2021 ASCO速递 | 泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤_B细胞恶性肿瘤

2021 ASCO速递 | 泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤

2021-06-07

关键词： B细胞恶性肿瘤

发表评论

医脉通整理发布，未经授权请勿转载。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于6月4日至8日在线上举行,作为全球肿瘤领域最权威的学术交流盛会之一,ASCO年会将向全球学者展示众多国际前沿和备受关注的临床肿瘤学科研成果和临床数据。

泽布替尼（Zanubrutinib）是百济神州自主研发的新型BTK抑制剂，2019年11月获得美国FDA的批准，2020年6月3日泽布替尼在中国获批，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL和CLL/SLL患者，作为走出国门的中国自主研发抗癌新一代BTK抑制剂，不仅在单药治疗MCL、CLL和WM 上取得良好的成绩，并且与其他靶向药联合治疗方面依然在不断探索和尝试。

本文特别邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，为您深入解读泽布替尼联合Zandelisib治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤的初步结果。

研究背景

同时抑制PI3Kδ和BTK两条通路可能克服单一通路靶向药的耐药。已有研究证明通路的双重抑制在细胞系实验中显示出协同增效作用²。Zandelisib是口服PI3Kδ抑制剂，泽布替尼是口服BTK抑制剂，基于两者单药治疗B细胞恶性肿瘤的疗效，研究者推测Zandelisib和泽布替尼联合使用可获得良好的耐受性，并可能进一步提高缓解的深度和持久性。

研究方法

这是一项多队列1b期研究，纳入了FL、CLL、MZL、MCL、DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)患者，既往治疗≥1次，骨髓和器官功能良好，ECOG≤2，且既往未接受PI3Ki或BTKi治疗。对于这种联合治疗，每28天一周期分为两个剂量组，A组: Zandelisib60mg每日1次，连续2个周期，在随后的每28天一周期中第1-7天每日1次，泽布替尼160mg每日2次。B组:从第一周期开始在每28天一周期中泽布替尼80 mg 每日2次，而Zandelisib第1-7天60 mg每日1次。A组的剂量限制毒性(DLT)观察期为28天，B组延长至56天。在第3、7、13个月评估缓解情况，然后每6个月评估一次，直到病情进展。

研究结果

基线

共入组20例患者，A组7例，B组13例：8例FL, 5例CLL, 2例DLBCL, 2例HGBCL,2例MZL, 1例MCL。中位年龄70岁(范围44-85)，中位既往治疗2(1-8)。中位随访2.9个月(0.5-17.4+)。

疗效

16例惰性NHL和MCL患者中的缓解率为100%(2例CR,14例PR)，其中FL(2例CR, 6例PR)， CLL(5例PR)， MCL(1例PR)和MZL(2例PR)。很遗憾的是侵袭性B细胞淋巴瘤患者在随访至发稿日并没有缓解。

安全性

安全性方面A组没有出现DLT, 4例患者28天后发生≥3级不良事件(AE)，包括4级中性粒细胞减少(1例)、3级中性粒细胞减少(3例)、疲劳和CMV结肠炎(1例)、3级AST/ALT和皮疹(1例)和3级AST/ALT (1例)。B组中，2名患者在第2周期中出现了3级AST/ALT的DLT，其中1名患者成功恢复了药物治疗，1名患者因再次出现DLT而中止治疗。其他3级AE均包括：1例患者(CLL)出现TLS、中性粒细胞减少和血小板减少，2例患者(FL、DLBCL)出现中性粒细胞减少。

研究结论

泽布替尼联合Zandelisib治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤耐受性良好，并在R/R惰性B细胞恶性肿瘤中达到较高ORR。

专家点评

近年来因为新兴靶向药物的出现，复发/难治的B细胞淋巴瘤的治疗效果和生存得到了一定程度的改善。但是目前仍然存在很大的探索空间，希望能够进一步提高患者的生存期和生活质量。BCR信号通路的异常激活通常与淋巴瘤发生发展显示一定的联系，BTK和PI3K作为BCR通路的重要组成部分，已成为治疗B细胞恶性肿瘤的重要方向。

BTK抑制剂单药或联合治疗方案已在多种淋巴瘤如MCL、CLL/SLL、WM、FL和DLBCL中展示了令人惊喜的疗效。既往研究显示，CD20单抗联合BTK抑制剂在多种非霍奇金淋巴瘤中均具有一定的抗肿瘤活性3-5，但是BTK抑制剂联合PI3Kδ抑制剂的研究却鲜有报道。

这项1b期研究初步证实了泽布替尼联合Zandelisib治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性。虽然中位随访较短，但在惰性NHL和MCL患者中取得了较高的缓解率，并且总体安全性可耐受。研究结果支持泽布替尼联合Zandelisib在惰性NHL和MCL中的进一步探索，并探索更有价值的生物标志物用于指导临床。