胆固醇是人体内必不可少的一种脂质，其参与了细胞膜构成，激素合成等重要生理过程。然而，当血液中的胆固醇水平过高时，就会成为心血管疾病的“帮凶”。高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素，因此，降低胆固醇水平成为了预防和治疗心血管疾病的关键策略。

在近日召开的“第二十七届中国医师协会介入心脏病学大会暨第十三届中国胸痛中心大会（CCIF&CCPCC2024）”上，来自四川大学华西医院的祝烨教授带来了一场精彩报告，回顾了降胆固醇治疗的历史，阐述了降胆固醇治疗的现状和未来发展，让我们一同探索这一领域的发展脉络。

降胆固醇治疗历史探索

早在上世纪60年代，在没有降脂药物的情况下，医学界便开始关注饮食对胆固醇水平的影响。当时的研究显示，严格控制饮食中的胆固醇水平可以显著降低极高危患者的心肌梗死（MI）远期死亡率。

上世纪70年代，回肠旁路手术研究也证实了通过手术降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的有效性。由于各种限制，这些方法并未广泛推广。

上世纪80年代，降脂药物治疗开始崭露头角。考来烯胺（又名消胆胺）是最早的降胆固醇药物之一，其可通过抑制肠肝循环来降低胆固醇水平，从而降低冠心病风险。严格全剂量服用考来烯胺，可显著降低LDL-C水平35%，显著降低冠心病风险49%，但是很多患者难以耐受全剂量考来烯胺治疗。除此之外，在早期还进行了氯苯丁胺、烟酸等多种药物相关研究，但药物副作用等限制了其广泛应用，尽管如此这些努力也为后来的研究奠定了基础。

1984年，美国NIH启动了胆固醇教育计划，并在1988年发布了首个成人LDL-C的目标值指南ATPI（成人胆固醇治疗专家委员会第一次报告），建议LDL-C应＜130mg/dl。随着时间的推移，这一目标值不断下调，反映了对胆固醇控制认识的深化。

降胆固醇治疗现状总结

1.他汀类药物的崛起

1994年，他汀类药物的出现，如同一场革命，彻底改变了降胆固醇治疗的格局。斯堪利纳维亚辛伐他汀生存试验（4S）研究验证了辛伐他汀能显著降低冠心病死亡率和全因死亡率。此后，无数研究证实了他汀类药物在一级预防和二级预防中的效果，使其成为降胆固醇治疗的基石。

尽管他汀类药物取得了巨大成功，但其副作用和对某些患者的不耐受性也促使科学家继续寻找新的治疗方法。2015年IMPROVE-IT研究首次证明了在他汀基础上加入非他汀类药物（如依折麦布）可以进一步降低心血管事件，为后续的药物研发提供了新方向。

2.新药物的研发

（1）PCSK9抑制剂

2017年，基于PCSK9单克隆抗体药物的出现，为降胆固醇治疗带来了新的希望。这些药物能在他汀治疗的基础上进一步显著降低LDL-C水平，并降低心血管事件风险。

2018年，另一种PCSK9单克隆抗体英克司兰（Inclisiran）出现，以其半年一次的给药频率和显著的降脂效果，为患者提供了更多的选择。

（2）ATP柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACL）抑制剂

2023年发表的CLEAR Outcomes研究探究了ACL抑制剂——bempedoic acid在他汀类药物不耐受患者中的疗效。研究显示，在不使用他汀类药物的情况下，bempedoic acid治疗可使患者的总体心血管事件风险降低13%。

值得注意的是，ACL位于胆固醇合成途径的上游，是乙酰辅酶A生成的关键酶。其不参与肌肉中胆固醇合成，因此与HMG-CoA还原酶不同，bempedoic acid不会引起肌肉相关的不良反应。因此，对于那些对他汀类药物不耐受或有肌肉不良反应的患者，贝培多酸提供了一个新的治疗选择。

（3）血管生成素样蛋白3

在治疗家族性高胆固醇血症（FH）时，传统药物如他汀类、依折麦布以及PCSK9抑制剂通常依赖于肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）来发挥作用。然而，在LDLR表达极度缺乏的情况下，如FH纯合子患者中，这些药物往往效果不佳。

近期的研究指出，血管生成素样蛋白3（Angiopoietin-like Protein 3, ANGPTL3）是一个新的治疗靶点，其作用机制与LDLR无关，而是通过抑制脂蛋白酯酶（LPL）的途径来降低血脂。2020年《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示，传统药物治疗无效的FH纯合子患者，使用靶向ANGPTL3的单克隆抗体evinacumab治疗后，患者的LDL-C水平平均降低了50%。亚组分析显示，无论患者的LDLR活性如何（＜15%或≥15%），evinacumab均可显著降低LDL-C水平。研究表明，ANGPTL3作为一个治疗靶点，为LDLR功能缺陷的FH患者提供了一种新的治疗选择。

（4）其他

在治疗FH时，除传统药物治疗外，还可进行肝脏移植和血浆置换等非药物治疗策略。血浆置换虽然有效，但需定期进行，成本较高，并且在胆固醇或甘油三酯水平波动较大时可能带来不利影响。

降胆固醇治疗未来展望

未来的胆固醇管理将不仅仅局限于药物治疗。基因治疗等非药物治疗方法也在不断发展中。

此外，基因治疗作为一种新兴治疗手段，涵盖了DNA和RNA治疗策略。小干扰RNA（如英克司兰）和反义寡核苷酸（如Mipomersen）是RNA治疗的例子。DNA治疗则旨在将目标基因传递至细胞核，理论上可能实现一次治疗终身受益。

在基因治疗领域，病毒载体[如腺相关病毒（AAV）]和基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）正在被研究用于治疗心血管疾病。AAV血清型的选择依赖于目标组织，例如心脏主要是AAV9，而肝脏则是AAV6、AAV8和AAV9。在动物模型研究中，通过AAV8介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因的过表达，结合PCSK9基因的敲除，可以显著减缓动脉粥样硬化的进展，并且显著降低血脂水平，包括总胆固醇和LDL-C。这些发现强调了PCSK9作为一个治疗靶点的潜力，无论是在蛋白质、RNA还是DNA层面，其降低血脂的效果都是显著且稳定的。

对于未来降胆固醇管理的一些建议

祝教授首先表示提高公众及基层医疗卫生机构对高胆固醇血症的认识至关重要。当前，中国面临着“三高”（高血压、高血糖、高血脂）的共同管理挑战，其中血脂异常患者人数超过4亿，高血压患者约3.3亿，糖尿病患者超过1亿。面对如此庞大的患者群体，单一医疗机构或专业团体的努力远远不够，必须通过全社会的共同努力来应对。

其次，FH的预防、筛查和治疗亦需重视。作为一种常染色体显性遗传疾病，FH的早期识别和干预对于降低心血管疾病风险至关重要。因此，建立有效的筛查和治疗策略是我们面临的重要任务。

第三，研发更加有效且安全的药物是我们的持续目标。目前，相关研究和开发工作正在进行中，以期为患者提供更好的治疗选择。

最后，针对中国老年人群，我们需要找到最适合的胆固醇管理和治疗方案。老年人群具有特定的生理和社会特点，因此需要定制化的治疗策略以满足他们的健康需求。

总结

胆固醇管理的历史变迁是医学进步的缩影。从早期的饮食控制到现代的药物治疗，再到未来可能的基因治疗，每一步都凝聚了无数医学工作者的智慧和努力。我们有理由相信，在不久的将来，更多的创新治疗方法将会出现，为高胆固醇血症患者带来新的希望。

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