严重高甘油三酯血症（SHTG）患者的
当地时间4月7日，在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）“Late-Breaking Clinical Trials”专场上，来自加拿大蒙特利尔大学的Daniel Gaudet博士公布了SHASTA-2研究最终结果，提示ARO-APOC3注射剂可显著、持久降低SHTG患者TG水平，且安全性良好。
关于Plozasiran
载脂蛋白C3（APOC3）可抑制富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）分解代谢和肝脏清除，导致TG增加。RNA干扰（RNAi）是一种利用RNA分子短片段干扰mRNA翻译成相关蛋白质的自然过程。Plozasiran RNAi模式靶向APOC3，通过沉默APOC3促进TRL分解代谢和肝脏清除，从而减少TG（图1）。
图1 Plozasiran作用机制
研究设计
SHASTA-2是一项随机、安慰剂对照、2b期研究，旨在评估Plozasiran治疗SHTG的疗效和安全性。研究纳入具有SHTG病史，TG>500 mg/dL，筛查期间空腹TG为500~4000 mg/dL的患者。符合条件的患者（n=229）以3∶1的比例随机分组，在第1日和12周时分别注射2剂Plozasiran（10 mg、25 mg或50 mg）或匹配的安慰剂治疗，并随访至48周（图2）。
图2 研究设计
主要终点是24周时空腹TG相对于基线的变化百分比。次要终点包括24周时和截至48周时每4周1次的APOC3相对于基线的变化百分比，以及截至48周时每4周1次的空腹TG水平变化百分比。
研究结果
研究共纳入8个国家229例患者，平均年龄55岁，78%为男性，90%为白种人。患者基线时的平均TG水平约为900 mg/dL。大多数人至少具有以下三种危险因素：心血管疾病风险升高或有心血管疾病史、糖尿病、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和高
表1 基线特征
Plozasiran可显著降低APOC3，并有助于恢复TG稳态（图3）。
图3 APOC3和TG变化
Plozasiran可降低残余胆固醇并增加HDL-C水平（图4）。
图4 残余胆固醇和HDL-C变化
在24周时，超过90%接受高剂量（25mg或50mg）Plzasiran治疗的患者的TG水平降至＜500mg /dL（公认的AP风险增加阈值），超过50%的高剂量患者TG水平＜150 mg/dL（即在正常范围内；图5）。
图5 TG水平
Plzasiran安全性良好，治疗中出现的不良事件（TEAE）与Plzasiran治疗无关。所有严重TEAE均无后遗症（2例恶性肿瘤患者除外），无死亡病例（表2）。
表2 安全性结果
研究结论和讨论
Plzasiran可高效、持久地降低TG水平，在接受Plzasiran治疗24周时，超过90%患者的TG<500mg /dL，低于AP的危险阈值。导致动脉粥样硬化的关键脂蛋白参数也有所改善。所有剂量Plzasiran的安全性均良好。这些数据支持启动Plozasiran治疗SHTG的关键研究。
本研究的主要研究者表示，SHTG是一种具有挑战性的疾病，目前尚缺乏有效的治疗方法。Plozasiran显著降低了TG水平（低于与AP风险升高相关的阈值），且安全性良好。
然而，本研究的规模相对较小，持续时间较短，纳入患者缺乏多样性。未来计划进行的3期研究，将纳入更广泛的人群，包括更多女性和少数种族/民族患者。
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