董吁钢:B型利钠肽与心衰——从生物标志物到治疗靶点|GW-ICC 2019
2019-11-04 来源:医脉通

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早在20年前,B型利钠肽(BNP)就开始作为心力衰竭(简称“心衰“)诊断的标志物被广泛应用。随后的时间里,BNP在心衰的预测、预后评估、疗效监测等方面的作用被逐渐发掘。在第三十届长城心脏病学会议(GW-ICC 2019)上,中山大学附属第一医院心血管医学部董吁钢教授进行了题为“B型利钠肽与心衰——从生物标志物到治疗靶点”的精彩报告,对BNP的应用做了解读。


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利钠肽检测临床价值更新

 

1. 利钠肽新近被美国/中国指南推荐用于心衰预防筛查

 

➤《2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南》更新首次推荐,对于存在进展为心衰风险的患者应使用利钠肽生物标志物进行筛查,优化以指南推荐的管理和治疗方案,从而预防左室功能障碍(收缩或舒张)的进展,或新发心衰的发生(IIa,B-R);

 

➤《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》则推荐用利钠肽筛查高危人群:Framingham研究证实BNP可预测新发心衰的风险。心衰高危人群(高血压、糖尿病、血管疾病)经利钠肽筛查(BNP>50 ng/L),然后接受专业团队的管理和干预,可预防心衰发生,故建议检测利钠肽以筛查心衰高危人群(心衰A期),控制危险因素和干预生活方式有助于预防左心室功能障碍或新发心衰(IIa,B)。

 

2. 心衰前期筛查与干预预防相关研究

 

➤ STOP-HF研究对比了以BNP水平为指导进行看护的患者与常规医护人员看护的患者,并以此显示BNP水平监测对患者的影响。8年随访结果显示,以BNP水平为指导进行看护的患者左室收缩功能不全(LVSD)、心力衰竭发生率均显著降低;

 

➤ PONTIAC研究探索了神经激素治疗对NT-proBNP升高的糖尿病高危患者的预防作用,结果显示神经激素治疗可用于NT-proBNP升高的糖尿病患者CV事件一级预防。临床医师应根据不同风险因素为不同患者量身制定干预措施。

 

3. 利钠肽在心衰诊断中的应用

 

《2018中国心力衰竭诊断与治疗指南》推荐:

 

➤ 利钠肽水平升高是诊断HFmrEF和HFpEF型心衰的必要条件,如表1所示;

 

表1 心力衰竭的分类和诊断标准

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➤ 利钠肽水平在心衰诊断流程中的作用,如图1所示;

 

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图1 心衰的诊断流程

 

➤ 利钠肽用于急慢性心衰诊断或排除,在达到基线值时,不一定诊断急性心衰,还应结合患者的症状和体征进行综合判断;但排除截断值很重要,一旦达到排除值,就可以不再考虑为急性/慢性心衰,如表2所示;

 

表2 利钠肽用于急慢性心衰诊断/排除诊断的截断值

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➤ 利钠肽在心衰长期管理中的应用:指南建议必要时行BNP/NT-proBNP、胸片、超声心动图、动态心电图等检查,通常在规范化治疗后3个月,临床状况发生变化以及每6个月1次的病情评估时进行。

 

利钠肽系统探索与新认识

 

1. 利钠肽系统的发现

 

利钠肽系统(NPS)包括ANP、BNP、CNP三种类型。其中前两者可用于扩张血管、尿钠排泄和利尿,后者可用于扩张血管,如图2所示;


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图2 利钠肽系统

 

2. BNP的分泌

 

BNP主要由心室合成,是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌,如图3所示;


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图3 BNP的分泌过程

 

利钠肽包括BNP和NT-proBNP,两者有很多不同,如表3所示;

 

表3 BNP VS NT-proBNP

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3. 利钠肽对心脏、血管和肾脏有潜在保护(作用机制)

 

利钠肽释放是对心壁受压的反应,在脑、肾上腺、肾脏、脉管系统和心脏中起作用:

➤ 利钠和利尿;

➤ 血管舒张;

➤ 抑制RAAS和交感神经活性;

➤ 减弱心脏重构(LVH)和纤维化;

➤ 逆转血管重构(动脉硬化);

➤ 减少肾脏纤维化,改善肾脏血流动力学;

➤ 增加内皮功能;

➤ 脂动员。

 

4. BNP在体内有多个代谢、降解途径,如图4所示。


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图4 BNP在体内的降解途径

 

利钠肽系统药物时代的生物标志物应用

 

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,即ARNi类药物,在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶的降解,可用于多种心血管疾病的治疗。最新的Transition研究证实,ADHF心衰发生后尽早启动ARNi治疗是可行的,患者耐受性良好,且出院时NT-proBNP较基线组显著下降。《2018年中国心力衰竭指南》也强力推荐ARNi类药物用于有症状的可耐受的HFrEF患者,以进一步降低心力衰竭的发病率和死亡率。

 

沙库巴曲缬沙坦是全球首个ARNi类药物。2014年发表的PARADIGM-HF研究证实,沙库巴曲缬沙坦较依那普利可进一步降低HFrEF患者的心血管死亡或心衰住院风险20%,且没有严重的安全性问题。但在标志物数据分析后发现,沙库巴曲缬沙坦治疗8~10周后,约20%的患者NT-proBNP升高提示治疗效果不佳;但有60%的患者出现BNP升高,其中18%的患者BNP翻倍,6%的患者BNP三倍升高。其原因可能是短期内抑制了机体自身分泌BNP的降解或输入外源性rhBNP而导致循环内BNP浓度升高,长期因心衰改善,沙库巴曲的作用可以使部分患者BNP维持在一定水平。

 

脑啡肽酶可以水解ANP、BNP及CNP等三种利钠肽,但并不水解NT-proBNP。所以作用于利钠肽系统的药物会对BNP检测产生影响。因此,NT-proBNP可以作为脑啡肽酶抑制期间治疗作用和预后的一种有效的生物标志物。《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》中也建议,脑啡肽酶抑制剂使BNP降解而减少,而NT-proBNP不受影响,临床工作中应注意结合患者的病史进行分析。

 

综上,在心力衰竭管理中NT-proBNP、BNP仍然是目前最好的标志物。NT-proBNP、BNP排除心衰的意义更大。随着证据积累和指南推荐,NPs检测临床价值已经从心衰诊断、预后评估延伸至心衰预防,全程参与心衰管理。由于BNP具有有益的生物学活性,近年来药物临床应用的快速进展,致使在心衰的管理中,NT-proBNP的地位上升。


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