文献来源：中华炎性肠病杂志，2026年第10卷第1期

作者：周正 1  赵一舟 2  庄海明 2  张尧 2  邹多武 2

作者单位：1上海交通大学医学院；2上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科

周正和赵一舟对本文有同等贡献

通信作者：邹多武

引用本文： 周正,赵一舟,庄海明,等. 肠道纤维化：从困境中看未来[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2026,10(01)：40-45.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20251214-00180

随着我国炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的发病率逐渐攀升，医疗负担日益加重 ^{[ 1 ]}。肠道纤维化（intestinal fibrosis）作为其远期并发症之一，在克罗恩病（Crohn′s disease，CD）中常表现为肠腔狭窄，患者最终需要接受外科手术治疗 ^{[ 2 ]}。CD患者术后狭窄复发率高，预后差，严重影响生存质量。同样，在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者中，肠道结构也会因纤维化而受累，出现结肠铅管样改变以及动力障碍 ^{[ 3 ]}。肠道纤维化的主要病理基础是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度沉积，导致肠壁全层增厚，尤以固有肌层增厚为主 ^{[ 4 ]}。目前，临床上针对肠腔纤维化狭窄的治疗手段，主要包括内镜介入、狭窄成形术和肠段切除术等机械性干预措施。然而，仍缺乏能够有效缓解或逆转肠道纤维化进程的特异性药物。本文旨在探讨肠道纤维化当前面临的重大挑战，为相关研究提供指导。

目前，IBD患者由于并发症接受外科手术干预的主要指征是肠腔狭窄。IBD肠腔狭窄通常分为炎症性狭窄、纤维化性狭窄以及混合性狭窄，因此明确诊断狭窄部位的病理性质对制定治疗策略至关重要 ^{[ 4 ]}。

由于肠腔纤维性狭窄的症状多以梗阻表现为主，缺乏特异性，临床诊断主要依赖于内镜检查和病理组织学检查 ^{[ 5 ]}。肠腔狭窄的临床定义是在未经内镜扩张的情况下，成人或儿童型结肠镜无法通过狭窄段 ^{[ 6 ]}。其中，炎症性狭窄通常伴有水肿或溃疡，质地较脆；而纤维性狭窄多无溃疡且呈梭形分布，病理检查可进一步明确其性质。然而，内镜下对纤维性狭窄的判定和狭窄程度的评估，高度依赖于内镜医师的主观经验，缺乏标准化的内镜下评分等客观评估体系。

肠腔纤维性狭窄的影像学表现为肠壁增厚、肠腔狭窄以及狭窄近端的扩张 ^{[ 5 ]}。横断面成像技术，包括CT、超声（IUS）和MRI，能够为狭窄程度的判断提供客观依据，但难以对狭窄肠段的纤维化程度进行准确量化。有研究提出，一种新型影像技术——磁化传递成像（magnetic transfer imaging，MTI），有望识别并量化狭窄部位的纤维化程度，在纤维化区域，磁化传递效应更强，施加MT脉冲后，组织信号的衰减更高 ^{[ 7 ]}。核医学的发展也为其精准诊疗提供了可能。研究表明， 18F-FAPI PET/CT在疾病早期即可对纤维化显示出快速反应，对纤维化的早期诊断和定量分析的准确性优于MTI ^{[ 8 ]}。

目前已开发出肠道纤维化相关的生物标志物，包括血清来源的糖蛋白组学（如细胞外基质蛋白collagen）、细胞因子抗体（如抗TGF-β）以及组织来源的基因变异位点、肥大细胞密度等 ^{[ 9 ]}。但研究表明单一生物标志物对IBD患者发生肠腔纤维化狭窄的远期预测效能并不理想 ^{[ 10 ]}。

需要强调的是，肠腔狭窄程度与纤维化程度之间并非完全相关，且肠道纤维化并非肠腔狭窄的唯一病因 ^{[ 11 ]}。单一检测对肠道纤维化的诊断评估具有局限性，内镜检查缺乏客观的狭窄评估标准；影像检查难以量化纤维化程度；生物标志物对纤维化的预测能力欠佳。因此，开发多因素综合评估体系势在必行 ^{[ 10 ]}。

临床目前尚无有效手段延缓或逆转肠道纤维化的病理进程 ^{[ 12 ]}，主要通过内镜介入或外科手术等机械性方式解除由纤维化引起的狭窄、梗阻 ^{[ 13 ]}。根据患者具体情况如狭窄复发频率、狭窄肠段长度以及是否合并其他严重并发症等，可选择内镜下球囊扩张术（endoscopic balloon dilatation，EBD）、内镜下狭窄切开、狭窄成形术或肠段切除术等治疗方式 ^{[ 13 , 14 ]}。狭窄长度<5 cm且不合并瘘管、脓肿、癌变等并发症的单发狭窄，适合接受EBD治疗 [ 15 ]；狭窄长度每增加1 cm，外科手术需求提高8% ^{[ 13 ]}。然而，无论是内镜介入还是手术治疗，狭窄复发都是一大难题 ^{[ 16 ]}。

药物治疗方面，目前全球范围内尚无获批用于治疗肠道纤维化的药物 ^{[ 12 ]}。传统抗炎药物或生物制剂对治疗或缓解IBD炎症具有重要意义，但均无法有效阻止或逆转纤维化进程。目前进入临床研究阶段的潜在药物且尚未取得突破 ^{[ 12 ]}。研究发现Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）是肠道慢性炎症和纤维化的重要调节因子，通过与其配体脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）结合，影响肌成纤维细胞的活性从而参与纤维化进程 ^{[ 17 ]}。TLR4抑制剂已在小鼠模型中被证明能够缓解纤维化表型，但其临床转化潜力仍需高质量的临床试验验证 ^{[ 3 ]}。

综上所述，当前药物与手术干预均不能有效阻止或逆转肠道纤维化进程。且相较于肺纤维化、肝纤维化等其他器官，肠道纤维化的基础与临床研究仍显匮乏 ^{[ 18 , 19 ]}。因此，亟需深入探索肠道纤维化的发病机制，开发具有临床转化潜力的药物靶点。

肠道纤维化的核心病理生理特征是ECM过度沉积 ^{[ 20 ]}。肠道间质细胞是肠壁组织中一群以成纤维细胞为主的非上皮来源细胞群 ^{[ 21 ]}。他们在纤维化过程中异常激活，作为ECM的主要分泌者发挥作用。因此，解析间质细胞在肠道纤维化中的激活规律，对于明确发病根源、开发阻断或逆转纤维化的药物具有重要意义 ^{[ 22 ]}。

间质细胞作为推动纤维化进程的关键致病细胞，在生理状态下通过分泌ECM修复组织损伤，维持组织稳态 ^{[ 23 ]}。在病理条件下，如长期慢性炎症，间质细胞异常激活，过度分泌ECM。既往研究认为，ECM过度沉积的主要效应细胞是激活的肌成纤维细胞（α-SMA+）。而我们最近的研究发现，一群特征为成纤维细胞激活蛋白阳性（fibroblast activation protein-positive，FAP+）的成纤维细胞在纤维化部位中高度增殖，且具有最强的ECM分泌能力。同时，靶向FAP+成纤维细胞形成过程中的关键转录因子TWIST1能够显著减轻小鼠纤维化表型 ^{[ 24 ]}。此外，也有研究发现CDH11+成纤维细胞在ECM合成中起重要作用 ^{[ 3 ]}。然而，关于各成纤维细胞亚群在纤维化进程中是否发挥相同或协同作用目前尚不明确，需进一步追踪其分化来源。目前，我们通过生信分析得出FAP+成纤维细胞可能由参与维持基质稳态的FGFR2+成纤维细胞分化而来，但仍需谱系示踪模型等方法进一步验证 ^{[ 24 ]}。此外，其他器官纤维化的研究发现，周细胞（pericytes）也可能是ECM产生细胞的重要分化来源，同时还存在上皮-间质转化（EMT）和内皮-间质转化（EndoMT）等情况 ^{[ 25 , 26 , 27 ]}。因此，深入研究肠道纤维化的关键致病细胞亚群，阐明其细胞身份与分化来源，对于开发精准靶向药物至关重要。

此外，调控间质细胞向促纤维化命运转变的因素仍有待进一步解析 ^{[ 11 ]}。细胞命运是细胞在发育过程中受内外因素影响，向特定形态分化并执行特定功能 ^{[ 28 ]}。对于间质细胞，其细胞命运受内外多种因素影响，主要包括微环境中的信号分子、ECM相关因素以及代谢相关因素等 ^{[ 11 ]}。其中，免疫细胞（尤其是髓系细胞）通过信号分子和（或）通路与间质细胞相互作用，在纤维化进程中至关重要 ^{[ 21 , 29 , 30 ]}。如巨噬细胞可由成纤维细胞分泌的CSF1、IL6等细胞因子募集，并通过分泌IL1β、TGF-β等细胞因子，作用于成纤维细胞从而促进纤维化。ECM的理化性质同样对促进成纤维细胞活化起重要作用。研究表明，ECM过度沉积导致组织硬度升高，可通过力学信号促进成纤维细胞激活，进一步加重纤维化 ^{[ 31 ]}。代谢重编程也是纤维化重要特征之一，糖酵解、谷氨酰胺代谢等代谢通路的变化不仅是纤维化的结果，同样也可形成反馈环路促进成纤维细胞的激活 ^{[ 32 , 33 ]}。因此，研究者需进一步阐明肠道纤维化致病细胞亚群及其分化来源，探究分化过程中的关键调控因素并予以干预，从而使阻止或逆转纤维化成为可能。

纤维化是一种慢性、结构性改变，在纤维化终末期，肠道实质细胞和结构完全破坏，难以逆转恢复 ^{[ 11 ]}。因此，探究纤维化的发生及演化规律，早期干预从而改善患者预后具有重要意义 ^{[ 34 ]}。

肠道纤维化在时间维度上呈现为"正常组织-炎症浸润-不可逆纤维化"的演变规律 ^{[ 35 ]}。然而，临床研究表明，生物制剂（如英夫利西单克隆抗体等）虽能有效抑制肠道炎症，延缓纤维化发生，但无法缓解已形成的纤维化表型或阻止其进展 ^{[ 36 ]}。这提示肠道炎症与纤维化之间并非简单因果关系。有研究发现，在肠道纤维化部位有大量免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞等）的浸润，具有明显的炎症特征 ^{[ 21 ]}，这种炎症与纤维化的共存状态，提示两者可能存在复杂的相互作用。

IBD的肠道炎症反应由免疫细胞介导，而纤维化则以间质细胞作为主要的效应细胞 ^{[ 34 ]}。因此，从微观角度探究炎症与纤维化的演变与关联，即是探究免疫细胞与间质细胞在炎症与纤维化进程中的动态变化。正如上文所述，巨噬细胞可通过分泌TGF-β作用于成纤维细胞，激活TGF-β/Smad通路，促进纤维化相关基因的表达；而成纤维细胞也能通过产生CSF1、IL6等细胞因子募集并激活巨噬细胞，从而加重纤维化部位的炎症表现 ^{[ 21 ]}。但当前研究大多停留在一个时间切片上，难以同时获取全面的空间定位与时间演变信息。有研究借助时空转录组学技术，将肠道纤维化病理微环境的细胞网络进行界定与分类，进一步说明了在时间与空间维度上炎症向纤维化过渡的规律 ^{[ 37 ]}。因此，借助能够同步捕捉基因表达水平和空间位置信息的空间转录组技术，构建疾病相关的时空转录组图谱，对于系统揭示肠道炎症与纤维化演变规律具有重要意义。

深入理解肠道纤维化的发病机制，是为了开发更有效、更安全的药物靶点，以逆转或阻止IBD患者纤维化的发生发展。目前研究普遍认为TGF-β在纤维化进程中起核心作用，但其挑战在于TGF-β在维持组织稳态和抑制肿瘤方面也具有重要功能，全身性抑制可能导致严重的不良反应 ^{[ 38 ]}。因此，开发其他安全有效的药物靶点仍是治疗肠道纤维化最重要的转化需求。研究者们还发现了TWIST1、MFGE8以及ROCK等诸多潜在靶点，其中ROCK抑制剂由于其不良反应小、局部疗效好而显示出巨大的临床潜力 ^{[ 24 , 39 , 40 ]}。将这些药物进一步推向临床应用仍需持续的努力。

目前针对肠道纤维化的药物临床试验相对缺乏，尽管部分归因于其发病机制有待深入，但临床队列的建设仍是不可忽视的重要问题。建立足够且有效的临床队列，不仅能为深入开展机制研究提供充足的临床资料，同时也为靶向药物的临床转化提供了受试人群的保障。对于肠道纤维化的基础与临床研究，在建立狭窄型CD的横断面与纵向队列之外，IBD初发队列对于研究各类新型生物制剂在炎症早期干预纤维化发生具有重要意义 ^{[ 41 ]}。持续跟踪患者疾病的自然演化过程，有助于更好地理解并干预肠道炎症向纤维化发展的过程。此外，由于肠道纤维化是涉及肠壁全层的病理改变，而常规内镜下钳取的病理组织不足以反映肠壁各层纤维化的整体特征，因此手术病理样本对于肠道纤维化的研究具有重要价值 ^{[ 42 ]}。需要指出的是，目前对于纤维化严重程度的评估缺乏统一的客观评分标准，且肠道纤维化的临床研究缺乏判断治疗终点的评估标准，对于药物疗效的观察难以实现标准化 ^{[ 43 , 44 , 45 ]}。因此，构建包含内镜、病理、横断面影像及生物标志物等多因素肠道纤维化客观评分体系势在必行。

目前，肠道纤维化研究在临床与基础领域均面临显著挑战。在临床层面，诊断及评估标准的不统一和有效治疗手段的缺失，是改善患者预后的主要障碍；在基础研究领域，发病机制尚未完全阐明，尤其是炎症驱动纤维化的具体分子环节仍存在认知空白 ^{[ 11 ]}。

为应对上述挑战，未来研究需在关键环节实现突破。首先，建立大规模、高质量的临床队列是开展机制研究与验证生物标志物的基础；其次，构建整合多维度参数的综合诊断与评估体系，将为疾病分期与治疗评价提供可靠标准。在基础研究方面，应系统运用多组学等前沿技术深入解析纤维化形成的关键通路，并着力筛选具有临床转化潜力的干预靶点。通过临床与基础研究的深度融合，有望逐步突破肠道纤维化的诊断与治疗瓶颈。