机体吸收营养物质的主要场所是小肠，小肠表面有无数小肠绒毛，绒毛是排列在小肠内部的细长毛发状结构。小肠绒毛扩大了肠道的表面积，帮助身体在食物通过消化道时从食物中吸收营养，包括脂肪。绒毛萎缩（villous atrophy，VA）是许多慢性肠病的组织病理学标志，尽管病因各异，但临床上可表现为吸收不良综合征。既往对小肠绒毛病变的认识表浅，但随着胶囊内镜、小肠镜的出现，临床上发现许多以腹泻、腹胀、体质量减轻等小肠吸收不良综合征为主要表现的患者，其组织活检提示存在小肠绒毛萎缩甚至缺失，同时合并其他相应疾病的病理表现。小肠绒毛病变的诊断及评估有赖于病理的多点活检，现综述几类小肠绒毛萎缩相关疾病的临床表现、内镜下表现、检查手段、鉴别诊断及治疗方法，以供临床参考。

小肠包括十二指肠、空肠与回肠三部分组成，其中空肠约占小肠的2/5，回肠约占小肠的3/5。空肠管径较大，皱襞高而密，绒毛较为密集且高大，呈绒布状，黏膜呈淡红色，较为红润，黏膜下毛细血管不可见，淋巴滤泡少见。回肠管径较小，皱襞低而稀疏，绒毛较为稀疏且细小，呈锥状，黏膜呈淡红色，较为苍白，黏膜下可见散在分布的毛细血管，淋巴滤泡常见。见表1和图1。

当小肠绒毛出现轻度异常时，患者临床症状表现不明显，甚至可能出现胃肠症状以外的吸收不良症状如贫血、骨质疏松症等^［1］，但内镜下也可出现相应表现，如绒毛肿胀、粗糙、稀疏、变钝、萎缩等，见图 2。但由于绒毛病变较其他黏膜炎症如溃疡、糜烂、充血等轻微，难以察觉，且由于内镜医师操作的主观性，绒毛病变的检出率较低。根据乳糜泻黏膜受损程度病理标准的改良Marsh 分期，绒毛萎缩分为轻度、显著及绒毛缺失。轻度为轻中度绒毛变钝；显著为仅剩短的幕状绒毛；缺失为绒毛结构消失、缺失，肠黏膜表面平坦^［2］。

根据小肠吸收生理过程，将小肠吸收不良综合征分为三大类：（1）小肠腔内消化酶缺乏造成营养物质无法消化的吸收不良；（2）小肠黏膜异常造成已被消化的营养物质吸收不良；（3）已被消化的营养物质在小肠内转运障碍导致的吸收不良^［3］。慢性腹泻、体质量下降、电解质紊乱是小肠吸收不良综合征的主要临床表现，而小肠黏膜的绒毛萎缩会减少小肠对营养物质的重吸收面积，这是小肠黏膜异常导致吸收不良的原因之一^［4］。现根据常见的可引起小肠绒毛萎缩的原因进行归纳，并将相关疾病做简要概述。

1.自身免疫导致小肠绒毛萎缩：乳糜泻是一种对含麸质食物过敏导致的自身免疫性疾病，表现为进食含麸质饮食后的慢性腹泻、腹痛、腹胀，大便性状多为油脂状。该病在自身免疫介导的小肠疾病中是最为特殊的，因为其诱发因素—膳食麸质已被确定，并且通过戒麸质饮食，多数患者症状和病变可以得到好转^［4］。内镜下表现为正常绒毛状结构消失，黏膜变薄、粗糙，可成龟裂状、马赛克状或颗粒状，与自身免疫性肠病难以鉴别，需进一步完善病理检查以鉴别诊断，乳糜泻也会表现为小肠绒毛变钝、萎缩，而上皮内淋巴细胞增多是其与自身免疫性肠病的鉴别点之一。此外，抗组织转谷氨酰胺酶抗体（TTG）、抗肌内膜（EMA）抗体及抗脱酰胺麦胶蛋白肽抗体（DGP）为该病的特异性血清学检查手段，人类白细胞抗原基因HLA⁃DQ2或DQ8携带也是其诊断的证据之一。乳糜泻诊断流程见图3^［2］。对于乳糜泻患者实施终身戒麦麸饮食是目前唯一有效的治疗方案。同时，需补充相应的维生素、微量元素等，故需长期定期随访^［5］。在我国，既往乳糜泻的发病率远低于其他国家地区，但随着血清学检测技术的进步与内镜医师、病理医师对疾病认识的提高，该病的发病率近年来有明显升高的趋势^［6］。目前我国新疆地区报道一项涉及71例乳糜泻患者的回顾性研究，对我国乳糜泻患者的临床特点、疾病行为、人口学统计及病理表现进行归纳总结^［7］。但对于乳糜泻的发病率仍低于国外提出的流行病学总体发病率，是否真的是由地域影响抑或是该疾病在我国的漏诊率所影响，仍需大量研究进一步验证该病在我国的流行病学、血清学、发病地域性及民族差异性等特征。

自身免疫性肠病（autoimmune enteropathy，AIE）是一种罕见的以小肠黏膜上皮绒毛萎缩为主的自身免疫性疾病，其特征为肠道免疫反应异常，通常表现为出生6个月内严重而顽固性的腹泻，膳食疗法无效。主要发生于3岁以内的婴幼儿，成人病例较为少见^［8‐9］。内镜下正常绒毛状结构消失，黏膜变薄、粗糙，可呈龟裂状、马赛克状或颗粒状，病变以近端小肠明显。病理表现包括：（1）小肠绒毛部分或完全变钝；（2）深部隐窝淋巴细胞增多；（3）隐窝凋亡小体增多；（4）表面上皮内淋巴细胞增多不明显^［10］。结合临床表现、内镜表现及病理诊断，同时除外引起绒毛萎缩的其他病变即可确定诊断。AIE患者的治疗目前暂未达成共识，由于缺乏大样本随机对照试验研究，故其治疗方案具有挑战性，往往需要予全身性激素或免疫抑制剂，必要时联合肠外营养进行治疗^{［10‐12］}。近来，也有研究使用英夫利西单克隆抗体（简称单抗）、利妥昔单抗和阿巴西普等生物制剂治疗并取得良好效果^［13］。

普通变异型免疫缺陷病是成人最常见的原发性免疫缺陷病，目前发病机制暂不明确，以低免疫球蛋白血症、反复肺部感染及慢性腹泻为主要临床表现，存在高度异质性^［14］。合并自身免疫性疾病的患者，以自身免疫性溶血性贫血和血小板减少性紫癜最为常见，其他还包括皮肌炎、类风湿关节炎。10% 患者合并肝脏损害，包括碱性磷酸酶升高、结节性再生性增生、肝硬化及相关并发症，其机制可能与自身免疫相关，并且还具有向恶性肿瘤如淋巴瘤转化的高度风险^［15］。内镜下表现为十二指肠、空肠、回肠受累，表现为黏膜变薄、绒毛萎缩、充血水肿；组织病理学特点包括上皮内淋巴细胞增多、小肠绒毛钝缩、固有层浆细胞缺乏等。其中，浆细胞缺乏是普通变异型免疫缺陷病并发胃肠道疾病时最重要的线索^［6］，但浆细胞分布的异质性表明，必须同时对多个部位进行活检，以确定组织学诊断^{［14‐16］}。其治疗为免疫球蛋白替代疗法，可以显著降低疾病复发率，提高免疫力以降低严重感染以及再次住院率。此外，由于该病存在向淋巴瘤转化的高风险，应该注重随访的重要性^［14］。

2. 感染导致小肠绒毛萎缩：Whipple 病是由Tropherryma whipplei菌引起的一种可累及多系统的慢性感染性疾病。病变主要以小肠受累为主，包括十二指肠、空肠以及回肠。最常见的临床表现为腹泻、脂肪泻和腹痛等，部分患者可出现发热、关节痛等全身性症状或中枢神经系统症状。本病有典型的地域差异性，白种人发病率远高于亚裔及黑种人^［17］。在内镜下可见十二指肠黏膜表面覆盖黄白斑、绒毛变短变粗呈白色颗粒样改变，或呈弥漫性白色绒毛改变，也可见糜烂、溃疡等；但这些内镜下改变并无特异性，故诊断依赖于内镜下病理活体组织检查。病理活体组织检查表现为小肠绒毛变钝、萎缩，在严重病变中，绒毛状结构可能消失；可见本病特征性的含有糖蛋白［过碘酸希夫（PAS）染色阳性］的泡沫状巨噬细胞，提示 Whipple 病可能；加做特异性Tropherryma whipplei菌抗体的免疫组化或聚合酶链反应（PCR）检测特异性抗原检测结果为阳性，为该病最重要的确诊依据^［18］。关于该病的治疗，因菌体有时也能从脑脊液中被检出，静脉给予具有脑脊液移行性的第3代头孢类药物进行2周左右的起始治疗后，至少继续经口给予复方制剂治疗1年以上，部分病例甚至需要终身服用^［19］。关于预后，也有复发病例的报道。为了明确长期预后，还需要进一步的病例积累。

贾第鞭毛虫病、隐孢子虫病感染也是导致小肠绒毛萎缩的常见感染性疾病，贾第鞭毛虫和隐孢子虫引起的消化道感染在世界范围内普遍存在。这两种寄生虫主要通过水源传播，属于人畜共患疾病^［20］。通过检查新鲜粪便可发现滋养体及寄生虫包囊。其内镜下表现并无特异性，感染小肠时属于非侵入性感染，仅贴在绒毛上，不会侵入绒毛内或固有层内，故可通过在十二指肠引流物、小肠黏液或活检组织查到虫体来辅助明确诊断。甲硝唑为目前治疗的首选药物，大部分预后良好。

热带口炎性腹泻是一种罕见的获得性疾病，目前考虑由病原体感染引发，但病因未明，其特征表现为吸收不良和巨幼红细胞性贫血。好发于热带地区，在南美洲、非洲以及印度等东南亚各国最为常见，任何年龄均可罹病^［21］。该病在我国罕见，仅见少量病例个案报告^［22］，故考虑本病时应详细询问旅居史，在疾病流行地区的居民或游客，有巨幼红细胞性贫血和吸收不良症状时应怀疑热带口炎性腹泻。该病通过内镜下小肠组织活检以明确诊断，内镜下表现为小肠绒毛不规则、粗大、卷曲或变平，皱襞消失呈扇贝样外观；其病理有多种表现，从小肠绒毛长度轻微改变、上皮细胞中度损伤到绒毛缺失、固有层淋巴细胞浸润伴隐窝结构延长^{［21，23］}。长期四环素或多西环素治疗为一线治疗方案，在高发地区有20%复发可能，但远离高发地区后进行规范治疗者一般鲜有复发^［23］。

3.药物导致小肠绒毛萎缩：胃肠道不良反应是药物不良反应中最常见的表现，大多数药物的胃肠道不良反应表现为腹胀、腹泻等症状，停药后具有自限性，一般不会导致器质性病变。但某些药物可引起小肠损伤，并可同时累及结直肠或胃。各种药物因药理机制不同，导致的临床表现、内镜表现及病理表现都不尽相同。目前常见的可导致小肠绒毛萎缩的药物为血管紧张素Ⅱ抑制剂、吗替麦考酚酯、肿瘤化疗药物、碳酸镧^{［24‐25］}等，但其诊断均无特异性。因此，必须依靠建立在病史、临床表现、内镜检查和病理组织学基础上的综合分析。其中用药史最为关键，应详细询问，必要时还需加放射影像学检查，并排除其他疾病可能^［26］。在治疗上，大部分药物性肠病并无针对性特效药物，在停用可疑药物并给予对症支持治疗的基础上，病变大多可自行好转。

4.特发性小肠绒毛萎缩（iidiopathic small bowel villous atrophy，IVA）：对于排查免疫、感染、药物、食物以及其他病因后，发现存在病因不明的、临床上以腹泻为主要表现，病理上与乳糜泻无法鉴别、反复血清学检查阴性的无法证明与麸质饮食相关的小肠绒毛萎缩^{［27‐28］}，一项意大利和英国双中心研究将其定义为IVA‐1，其特征为一过性小肠绒毛萎缩，表现为未进行任何干预治疗6个月内可自行缓解的自限性疾病，目前考虑可能与一过性感染相关^［29］。根据IVA不同的临床表型和转化分为三大类，对持续至少12个月的戒麸质饮食或免疫抑制剂干预均无反应的持续性小肠绒毛萎缩，根据是否存在淋巴组织增生划分为IVA‐1和IVA‐2，其中IVA‐1的诊断标准需包括：（1）十二指肠活检中存在持续性单克隆γ‐T细胞受体（TCR）；（2）通过免疫组织化学或流式细胞术检测到异常上皮内淋巴细胞的存在；（3）存在肠外肿瘤或血液学疾病的既往病史为特征。IVA‐2不符合上述任何标准，若存在上述三种标准之一则为IVA‐3。

该研究表明，在临床特征上，IVA‐1消化不良的发生率更高，IVA‐3贫血和低白蛋白血症的发生率更高，自身免疫性疾病家族史在 IVA‐2 中更常见。在病理组织学和分子特征上，IVA‐1与乳糜泻患者无法区分；IVA‐2表现为隐窝增生和上皮内淋巴细胞增多，伴正常的 CD3+/CD8+表型；IVA‐3 表现为检测出单克隆γ‐TCR或异常上皮内淋巴细胞的存在。在遗传学特征上，该研究进一步对IVA各组、健康对照和乳糜泻患者进行对比研究，发现IVA‐1表现为HLA⁃DQ 2.5（35%）和HLA⁃DQ 6（45%）携带，其更倾向于乳糜泻的常见携带基因表型；IVA‐2 表现为HLA⁃DQ 7.3（33%）和HLA⁃DQ 6（60%）携带；IVA‐3表现为 HLA⁃DQ 5（41.65%）和 HLA⁃DQ 2（50%）携带。在治疗与预后上，IVA‐1无需干预，其在6个月内可自行缓解，预后良好；IVA‐2考虑为自身免疫相关，但病因和发病机制未明，予免疫抑制剂等进行免疫调节治疗后预后良好，5年内生存率为100%；IVA‐3具有高度血液系统恶性转化的潜能，需要在免疫抑制干预的基础上进行定期监测随访，其预后最差，5年生存率仅为27%，死亡原因大多与血液系统恶性肿瘤相关^［29］。因此，对于病因不明的持续性小肠绒毛萎缩的患者，建议通过免疫组织化学或流式细胞术检测上皮内淋巴细胞的表型，并检测是否存在单克隆γ‐TCR，这些因素与IVA‐3高度相关。

此外，克罗恩病、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞性肠炎等疾病也会出现小肠绒毛萎缩的表现，但其临床特征、内镜下表现、实验室检查、影像学检查等可以进行有效识别，与上述疾病鉴别特征较为明确，故在本文中不作赘述。

小肠绒毛萎缩相关疾病的发病率正在上升，部分原因是对这种疾病的认识和检测手段取得较大进展。近年来由于胶囊内镜、气囊辅助小肠镜、影像学检查手段的飞速发展，对于不典型、非特异性患者的早期识别与早诊早治较以往已经得到极大改善与提升。但小肠绒毛萎缩相关疾病目前仍是一个未知的巨大领域，其疾病病变模式及临床表现不典型，容易漏诊，影像学等相关辅助检查并无特异性，并且诊断缺乏金标准，为进一步明确相关疾病，完善小肠疾病谱系的建立，需要更多的研究证据。本文在目前研究基础上对小肠绒毛萎缩相关疾病的诊断流程进行整理归纳（图4），期望能为相应的临床医师和研究人员提供参考，贡献微薄之力。