2013年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上对5月份公布的GAP（Gammaglobulin Alzheimer's Partnership）3期临床试验研究结果进行了确认，并公布了亚组分析结果，提示中度阿尔茨海默病（AD）和携带载脂蛋白Eε4风险等位基因的患者可能从静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗中受益，值得进一步研究。

纽约威尔康奈尔大学医学院神经病学专家Norman Relkin教授说，虽然IVIG治疗安全，并且耐受性良好，但总体而言，对于减少轻至中度AD患者认知功能下降和维持功能的共同主要终点没有显著作用。但从亚组数据分析中发现，某些患者群体，特别是中度AD和携带载脂蛋白E ε4风险等位基因的患者可能从治疗中受益，这还值得进一步研究。

研究概述

GAP试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，在美国和加拿大的45个中心进行，将390例符合拟诊AD标准的患者随机分组，每2周给予400mg/kg或200mg/kg免疫球蛋白或低剂量白蛋白安慰剂静脉注射。除使用其他经批准的治疗AD的药物，患者18个月期间注射了36次药物。

根据基线改良简易精神状态检测（3MS）评分和APOE基因型对各组进行平衡。主要终点是认知能力下降速度和日常活动能力的变化；分别通过阿尔茨海默氏病评估量表认知分量表（ADAS-COG）和阿尔茨海默氏病合作研究能力日常生活功能量表（ADCS-ADL）进行评估。

所有患者均连续采集血浆并接受MRI检查，部分患者采集脑脊液及接受氟脱氧葡萄糖和florbetapir（AV-45）正电子发射断层扫描（PET）。

18个月后，2个主要终点指标即认知能力下降速度或日常活动能力的变化没有显著差异。“不同组别曲线的可信区间存在重叠，这意味着这些指标之间的差异无统计学意义，这显然是阴性结果，” Relkin教授说。

表  GAP研究主要终点

这项研究的检验效能不足以证实亚组之间的显著性差异，但在预先确定的意向性治疗亚组分析中，在400 mg / kg组APOEε4携带者比非携带者相比，中度（3MS评分16〜20分）与轻度AD患者相比，结果在数值上占优势。Relkin 教授说，“轻度和中度AD之间的区别并不明显，但可能与APOEε4的影响有关。”

Relkin指出，IVIG治疗的耐受性良好，没有发现新的安全信息。IVIG治疗组发生率较高的不良事件包括皮疹、寒战、关节痛、呕吐、鼻出血和湿疹。未发现与治疗相关的淀粉样蛋白相关MRI影像学异常明显增加。

研究还观察了治疗对几个生物标志物的影响，证实IVIG治疗增加血浆中IgG，也增加脑脊液中IgG，表明药物可以穿透进入中枢神经系统，“这是此前未曾发现的。”

此外，IVIG治疗降低血液中β-淀粉样蛋白42，后者是更具有病理相关性的淀粉样蛋白，IVIG呈剂量依赖性“显著降低β-淀粉样蛋白42水平，”Relkin指出。florbetapir PET成像发现IVIG治疗后纤维状淀粉样蛋白（沉积的淀粉样斑块）减少，虽然本研究还不足以确认此效应。“我们观察到脑淀粉样蛋白减少，这是令人感兴趣的。因为我们想从未来的研究角度来看，应如何能够利用治疗的效应，这可能是一个可行的方式，”他说。

Relkin强调试验并未“失败”，而是出现了“阴性”结果。他说：“失败的研究不能给你任何答案，值得高兴的是，这项研究给了我们一个清晰的答案，我们可以将其转化为具有临床意义的结果。

对2期研究包括延长研究的分析于去年夏天作为会议论文提交，结果表明随着时间推移长期治疗对于AD患者具有稳定病情的作用，对部分患者随访长达8年。当被问及这些患者，Relkin表示，患者病情仍稳定，“我不是说他们的病情没有进展，但在某种程度上进展比预期要慢得多。”

在第一次研究中，只有16名患者暴露于IVIG，现在回头看，他们中的大多数为中度AD或在3期临床试验中结果更好的APOEε4携带者。同时，Relkin强调了进行更大规模试验的重要性。

尽管如此，颇具前景的2期试验结果以及IVIG被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于其他自身免疫性疾病和神经系统疾病，这意味着一些AD患者正在超说明书适应症接受IVIG治疗。“鉴于有的患者有治疗反应，我认为根据临床试验没有得到阳性结果就让他们停药这对他们是有害的，”Relkin说，“同样的道理，临床试验也不支持立即使用IVIG，即使有一些阳性结果，但在进行临床推荐之前必须得到前瞻性研究的证实”。他补充说，“IVIG对于许多其他疾病是救命药，但供给是有限的，推荐它超说明书适应症使用是不恰当的。”

Topline试验5月公布结果后，Baxter停止了正在欧洲和美国进行的第二项轻度至中度AD患者IVIG 3期临床试验，将在2013年底之前决定是否继续。IVIG的另一项在轻度认知功能障碍患者中进行的2期试验使用了相同剂量的免疫球蛋白，但治疗时间间隔更短，该研究仍在进行中。

西奈山医学院阿尔茨海默氏症研究中心主任Mary•Sano教授评论说，研究结果尽管是阴性，但仍有重要意义，“这证明我们能够回答今天临床实践中的重要问题”。 IVIG是医生的一个重要治疗武器，“该研究旨在确定我们是否可以重新利用，并创造性地将之用于新的用途，很重要的是我们实际上已经做了艰苦的工作以评估这样做是否有价值。”鉴于IVIG供给有限而且价格昂贵，她补充说，“新的用途是否有价值，对于公共健康领域有重要性意义。”

在新闻发布会上，研究人员报告了AD患者IVIG治疗获益的一些理论上的机制探索。

一项研究中，芝加哥伊利诺伊州Rush大学Scott Counts研究团队观察了IVIG是否改变3×Tg AD小鼠模型海马CA1神经元tau蛋白神经元纤维缠结沉积物的表达，发现IVIG治疗小鼠海马细胞沉积物与生理盐水组相比减少15％，治疗也使多个神经元细胞骨架的可塑性调节物血浆水平增加40％至50％。“初步数据表明，免疫球蛋白可减少阿尔茨海默氏症样缠结病理改变，增加神经保护基因的表达，”Counts教授说，“虽然3期临床试验结果令人失望， IVIG仍具有一些转化研究价值，让我们了解这些缠结物的形成，以及如何预防缠结物的沉积”。

美国印第安纳波利斯印第安纳大学医学院的Debomoy Lahiri进行的另一项研究表明，在原代培养的人类胎儿脑部神经元，免疫球蛋白预处理显著降低活性氧所致的损伤，“挽救了即将死亡的神经元细胞”。Lahiri说，“结果表明IVIG治疗可能使神经元对活性氧损伤的易感性降低”，“因为防止脑细胞损伤是AD的一个重要治疗靶点，我们的研究结果表明，静脉注射免疫球蛋白可能有利于保护神经元免受氧化损伤。”

编译自：GAP: IVIG Negative in Alzheimer's, But Some Hints of Benefit. Medscape. Jul 17, 2013.

专题阅读：2013年阿尔茨海默病协会国际会议

专题回顾：2012阿尔茨海默病协会国际会议

更多阅读：

1.[AAIC 2012]丙种球蛋白或可治疗阿尔茨海默病

2.[AAN 2013]短期免疫球蛋白治疗阿尔茨海默病显效

3.阿尔茨海默病IVIG治疗3期研究失败