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引言：当非奈利酮与胰岛素、SGLT-2i和GLP-1RA相遇，会擦出怎样的火花？

相关学者在美国糖尿病协会第81届科学会议（ADA2021）中公布了三项针对FIDELIO-DKD数据的再分析结果，对胰岛素、SGLT-2i和GLP-1RA的使用与非奈利酮（finerenone）心肾获益的关系进行了评估。总体来说，结果表明非奈利酮的心肾获益独立于这三类药物的使用，并且还在某些药物组合中观察到了更多的潜在获益。对于我们了解非奈利酮——这一新型糖尿病慢性肾脏病治疗用药提供了更多证据。

非奈利酮是啥？

对于内分泌科医生来说，非奈利酮这个名字大家可能还有些陌生，在这里进行简要介绍。

非奈利酮是第三代强效、口服非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），不同于甾体类MRA（即螺内酯和依普利酮），其对MR具有更高的选择性、更强的亲和力，能够高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活，从而抑制炎症反应、纤维化，延缓对肾脏结构和功能造成的损伤。

非奈利酮带来肾脏获益的机制——靶向炎症与纤维化

目前延缓糖尿病合并肾病患者肾功能减退或衰竭，改善预后的治疗方法相对有限。既往对于患有CKD和T2DM的患者治疗多集中在控制血流动力学和改善代谢紊乱方面，鲜有靶向炎症与纤维化的治疗方案。

具体来说，在肾上皮细胞中，MR在生理条件下可以驱动转录通路，通过血清糖皮质激素调节蛋白激酶1（SGK1）的磷酸化途径，使Na+潴留、K+外流；而在病理条件下，如醛固酮释放升高、高盐负荷或活性氧（ROS）生成增加等，可能导致MR过度激活，进而导致促炎和纤维化蛋白的表达，最终导致肾脏损伤。基于此，针对MR有望成为延缓CKD进展的潜在治疗靶点。

图1 非奈利酮作用机制

FIDELIO-DKD研究证实非奈利酮可带来心肾获益

FIDELIO-DKD是一项随机、双盲安慰剂对照试验，共纳入5674例T2DM患者，UACR 30-5000mg/g，eGFR 25-74mL/min/1.73m^2，同时接受RAAS阻断治疗。2020年10月，研究结果于美国肾脏病年会肾脏周（ASN）发布，证实:

➤非奈利酮可显著降低T2DM合并CKD患者肾脏复合终点事件（肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾脏死亡）18%（p=0.0014）；

➤心血管死亡或非致命性心血管事件（心肌梗死，卒中，或心力衰竭住院）发生风险14%（P=0.03）。

鉴于糖尿病慢性肾脏病的高患病率以及危害，非奈利酮的到来无疑给疾病治疗添加了一把利器。

图2 非奈利酮的心肾获益

进一步探索：胰岛素、SGLT-2i和GLP-1RA的使用是否会影响到非奈利酮的疗效？

糖尿病肾脏病属于慢性病，随着病程延长患者往往合并多种降糖用药。因此，“其他降糖药物是否会影响到非奈利酮的疗效”这一问题也是值得关注的。

美国糖尿病协会第81届科学会议（ADA2021）公布了三项针对FIDELIO-DKD数据的再分析结果，对胰岛素、SGLT-2i和GLP-1RA的使用与非奈利酮心肾获益的关系进行了评估，总体来说，非奈利酮的心肾获益独立于这三类药物的使用，并且还在某些药物中观察到了更多的“联合”获益。

1.当非奈利酮遇到胰岛素

胰岛素的使用是否会影响到非奈利酮的心肾获益？研究人员对基线接受胰岛素治疗的3637名患者和未使用胰岛素治疗的2037名患者进行了对比分析。

➤首先，分析表明非利奈酮在试验期间对HbA1c水平没有影响。

➤肾脏结局方面：无论是否使用胰岛素，非奈利酮均可带来相似获益：胰岛素组（HR 0.85，95%CI 0.73-0.98），非胰岛素组（HR 0.79，95%CI 0.64-0.96），P相互作用=0.56。也就是说，非奈利酮对肾脏和CV的持续益处，与胰岛素的使用无关。

图3 肾脏相关研究结果（胰岛素vs.无胰岛素）

➤心血管结局方面：无论基线是否使用胰岛素，非奈利酮均可带来相似获益。

表1 心肾研究结果（胰岛素vs.无胰岛素）

➤安全性：两组间高钾血症事件的发生率相似。

2.当非奈利酮遇到SGLT-2i

SGLT-2i的使用是否会影响到非奈利酮的心肾获益？研究人员在SGLT-2i使用者和非使用者中进行了对比分析。

➤分析结果表明：与安慰剂相比，非利奈酮在肾脏和心血管方面的益处是一致的，并且独立于基线或任何时间SGLT-2i的使用。并且，非奈利酮在基线使用SGLT-2i的患者中带来的UACR降低获益似乎更大（LS平均值的比率为0.75；95%CI，0.62-0.90；P=0.0024）。

表2 肾脏相关研究结果（SGLT-2i vs.无SGLT-2i）

表3 心血管相关研究结果（SGLT-2i vs.无SGLT-2i）

➤安全性：两组总体安全性相似，而与未使用者相比，SGLT-2i使用者发生治疗性高钾血症的频率较低。

3.当非奈利酮遇到GLP-1RA

GLP-1RA的使用是否会影响到非奈利酮的心肾获益？研究人员在GLP-1RA使用者和非使用者中进行了对比分析。

➤结果表明，非奈利酮带来的心肾获益独立于GLP-1RA。在GLP-1RA使用组和非使用组中均观察到了UACR的降低，并且在GLP-1RA联合组还观察到UACR进一步降低的潜在获益。

表4 肾脏相关结果（GLP-1RA vs.无GLP-1RA）

表5 心血管相关结果（GLP-1RA vs.无GLP-1RA）

➤安全性：两组患者的高钾血症事件发生率相似。

本文小结

非奈利酮是一种具有独特作用机制的2型糖尿病合并慢性肾脏病治疗新药。FIDELIO-DKD研究显示，其可显著降低肾脏复合终点事件（肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾脏死亡）18%；心血管死亡或非致命性心血管事件（心肌梗死，卒中，或心力衰竭住院）发生风险14%。

2021ADA大会中公布的三项最新研究表明，非奈利酮带来的心肾获益独立于胰岛素、SGLT-2i和GLP-1RA存在。并且在不同“联合小组”中观察到了额外获益潜力，为我们进一步了解这款新型药物，提供了更多证据。

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