作者：河北省人民医院      郭艺芳

本届ADA年会期间揭晓的LEADER研究结果受到糖尿病与心血管病领域的广泛关注。本研究显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者大血管与微血管并发症发生率。这一结果固然令人振奋，但关于利拉鲁肽获益的确切机制尚不明确。很多学者认为，该药可能通过降糖、降压、减轻体重、降胆固醇等多种综合性因素对患者发挥了有益的影响。然而，认真分析利拉鲁肽对上述心血管危险因素的影响，似乎难以解释该药的全部获益。

首先，利拉鲁肽最值得关注的作用是减轻体重。本研究中利拉鲁肽治疗组患者平均体重较安慰剂组减轻2.3Kg。体重增加是最为重要的心血管病危险因素之一，减轻体重可以产生明显的心血管获益。并且亚组分析可见，只有在BMI＞30 的患者亚组，应用利拉鲁肽治疗能够显著降低主要终点事件风险；而在BMI≤30的亚组该药治疗并无显著获益。综合这类两方面因素考虑，我们有理由认为体重降低是其获益的主要机制之一。

在LEADER研究中，与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组患者HbA1c降低0.4%。在为期3.8年的研究期限内，这一较小幅度的血糖差异显然难以产生明显临床获益，并且迄今也没有明确证据证实降低血糖能够改善糖尿病患者大血管预后。因此，利拉鲁肽的降糖作用似乎不能构成其获益的因素。

在血压方面，虽然利拉鲁肽组患者收缩压轻微降低1.2 mmHg，但舒张压较安慰剂组增高0.6 mmHg。根据既往的降压治疗试验所揭示的一般规律，这种血压差异难以对两组患者主要终点事件发生率产生显著影响。因此，利拉鲁肽所谓的降压作用也不是其获益的可能机制。

在血脂方面，利拉鲁肽治疗组患者平均LDL-C水平较安慰剂组降低0.04mmol/L（1.6mg/dl）。尽管这一差值具有统计学显著性，但如此微弱的LDL-C差异显然也不能解释该药的大血管和微血管获益。

由此可见，除体重降低外，利拉鲁肽对其他心血管危险因素的影响并不能解释该药的临床获益。

然而，认真审视该研究的详细数据，可以为我们提供更多线索。首先，在基线状态下，利拉鲁肽治疗组患者b-受体阻滞剂的用药率明显高于安慰剂组（56.7%对54.0%，p=0.008），该组患者抗血小板药物治疗率也较安慰剂组有明显增高的趋势（68.6%对66.8%，p=0.06）。众所周知，LEADER研究所纳入的受试者均具有很高的心血管危险性，而b-受体阻滞剂与抗血小板药物治疗可以显著改善心血管预后，因此两组间这种不均衡性很可能构成利拉鲁肽治疗组患者显著获益的重要因素之一。

其次，研究过程中，安慰剂组患者加用磺脲类药物、格列奈类药物以及各种胰岛素的比例显著高于利拉鲁肽组，这些药物均可显著增加低血糖风险。研究过程中安慰剂组患者严重低血糖事件发生率较利拉鲁肽组患者增高25%（95%CI为0.59-0.96），正印证了这一问题。众所周知，对于类似本研究受试者的患者人群，任何一次严重低血糖事件均可能导致严重的临床后果，因此两组间低血糖事件发生率的差别可能构成主要终点差异的另一种要素。与此同时，安慰剂组患者应用噻唑烷二酮类药物的比例显著高于利拉鲁肽组（3.4%对2.1%，p＜0.001）。对于存在器质性心脏疾患的患者，噻唑烷二酮类药物也可能对其预后产生不利的影响。

基于上述分析，LEADER研究中利拉鲁肽获益的主要原因一是体重显著减轻，二是低血糖事件发生率降低，第三点则是因随机化分组不均衡导致利拉鲁肽组受试者b-受体阻滞剂与抗血版药物使用率更高，这可能是该组患者产生临床获益的另一个至关重要的因素。

有鉴于此，LEADER研究结论并不能简单地推广至所有糖尿病患者，目前仍应限于明显肥胖的2型糖尿病患者。对于BMI≤30的患者应用该药能否获益尚需更多研究论证。

目前已经结束的关于GLP-1类似物的临床研究有三项，ELIXA研究显示利西拉来治疗未能显著降低主要终点事件发生率。另一项应用索玛鲁肽进行的SUSTAI-6研究尚未公布其详细结果。综合分析应用同类药物进行的这三项临床试验结果有助于我们深入认识GLP-1激动剂的确切作用机制及其临床应用价值。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)