乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，精准医学的发展深刻改变了其治疗格局。以人表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的抗体药物偶联物（ADC）更是该领域的重要突破，通过将靶向性的抗体与细胞毒性药物偶联，有效提升了HER2阳性乳腺癌患者的治疗获益¹。目前，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）与德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批应用于临床，多款候选药物也正处于研发中。然而，此类药物在发挥抗肿瘤作用的同时，常伴随一系列全身性及器官特异性毒性，已成为制约其疗效进一步优化与剂量提升的关键挑战。近期，一篇综述系统梳理了现有临床证据，重点阐述了HER2靶向ADC常见及严重的不良事件与相应管理策略¹，以保障患者安全并优化治疗决策。本文将其核心内容整理如下，以供读者参考。

T-DM1

T-DM1是首个获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物，其适应证囊括了HER2阳性转移性乳腺癌以及接受新辅助治疗后仍有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌，其单药或联合应用的不良事件在多项临床研究中得到充分评估¹。

在早期HER2阳性乳腺癌的辅助或新辅助治疗中（如ATEMPT、KATHERINE研究），约有16-26%的患者使用T-DM1单药治疗报告出现≥3级不良事件，最常见为血小板减少症和肝转氨酶升高，因毒性导致停药的发生率约为17%¹。至转移阶段（如EMILIA、TH3RESA研究），≥3级不良事件发生率可达40%-48%，主要严重毒性仍为血小板减少症和肝毒性，治疗相关死亡率＜1%¹。

此外，多项研究结果表示，T-DM1联合帕妥珠单抗或联合酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼治疗HER2阳性乳腺癌时，不良事件特征与单药治疗时类似，整体可控，未出现新的安全性信号。

总体而言，T-DM1安全性特征较一致且整体可控。血小板减少症是最主要的≥3级严重不良事件，已成为临床实践中持续关注的重点¹。具体致病机制主要考虑为T-DM1的细胞毒性载荷可抑制骨髓巨核细胞的发育，最终导致血小板生成不足¹。此外，肝转氨酶升高也较为常见，严重心脏毒性和脱发较罕见¹。约10%-20%的患者会因严重不良事件发生治疗中断，剂量降低是目前主要的缓解策略¹。

T-DXd

T-DXd是一种新型ADC，其通过可裂解连接子将曲妥珠单抗与具有膜渗透性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）偶联。基于此结构，T-DXd不仅能产生“旁观者效应”以增强抗肿瘤作用，也相应带来了全身毒性的风险（图1）。T-DXd已获批用于既往接受过治疗的HER2阳性或HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），以及激素受体阳性、HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）转移性或不可切除乳腺癌患者，多项研究揭示了其不良事件特征。

图1 T-DXd可导致乳腺癌患者出现的各器官不良事件¹

在HER2阳性转移性乳腺癌中，DESTINY-Breast01、02以及03研究显示，约45.1%-53%的患者会发生≥3级的不良事件，最主要的严重不良事件为中性粒细胞减少症、贫血以及疲劳¹。此外，还发现间质性肺病（ILD）是T-DXd的特异性不良事件，任何级别的ILD发生率约为10%-13.6%，大部分为1-2级，DESTINY-Breast01研究中≥3级的ILD发生率仅0.5%¹。

DESTINY-Breast04研究显示，在HER2低表达转移性乳腺癌中，52.6%的患者发生≥3级不良事件，最主要的仍为中性粒细胞减少症、贫血以及疲劳¹。而在针对HER2低表达以及超低表达转移性乳腺癌的DESTINY-Breast06研究中，≥3级不良事件的发生率为41.6%，主要症状与此前研究一致¹。这两项研究中，ILD的发生率在11%左右，≥3级仍较罕见（均＜2%）¹。

总之，T-DXd在各项试验中显示出稳定的安全性特征，主要表现为血液学和胃肠道毒性，以及独特的ILD风险，可能是因为其同时具备靶向正常组织中的HER2作用以及“旁观者效应”。针对ILD，指南已强调在治疗基线进行高分辨率CT扫描以及治疗中每6-9周随访扫描、按治疗周期进行症状监测，对疑似ILD立即启动皮质类固醇治疗。

SYD985

SYD985（Trastuzumab Duocarmazine）是一种载药具有膜渗透性的HER2靶向ADC，其旁观者细胞毒性强于T-DM1¹。一项Ⅰ期研究表明，SYD985治疗患者中≥3级的不良事件发生率不高，最常见的不良事件是疲劳（32%）和眼部事件（结膜炎31%；干眼症31%）¹。III期TULIP研究显示，不良事件中最常见的同样是疲劳与眼部事件，约52%的患者发生≥3级不良事件¹。ILD的发生率不高（7.6%）且大部分为1-2级，但有两例相关的死亡事件¹。

鉴于SYD985兼具眼部和肺部毒性，在其广泛临床应用之前还需进一步的安全性优化。目前指南建议进行基线的眼科评估，使用CT影像监测ILD，并对新发肺部症状立即进行皮质类固醇治疗¹。

其他在研ADC

当前，还有多项针对HER2的ADC药物正在研发中。例如定点偶联微管抑制剂载荷的ARX788，其在转移性HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好的耐受性，不良事件主要为1-2级¹。靶向曲妥珠单抗与帕妥珠单抗结合位点的双特异性ADC ZW49以及载荷为Toll样受体激动剂的BDC-1001，同样显示出总体良好的安全性特征，初步结果报告主要为1-2级不良事件¹。RC48-ADC常见不良事件也为1-2级，主要是中性粒细胞计数下降（16.9%）、GGT升高（12.7%）和疲劳（11.9%）¹。RC48-ADC的Ⅱ期和Ⅲ期研究正在进行中，以评估其在HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌中的应用。

小结

HER2 ADC已经改变了早期和晚期乳腺癌的治疗格局，除了获批的T-DM1和T-DXd外，还有多种ADC药物正处于研究开发中，为患者带来更多的治疗选择。当前，乳腺癌ADC药物靶向正常组织中HER2引起的不良事件以及细胞毒性载荷引发的全身毒性，虽然在很大程度上可以管理，但也有严重不良事件导致的停药甚至死亡案例的报告，例如T-DM1的血小板减少症、肝毒性，以及T-DXd的中性粒细胞减少症和ILD等。因此，在临床实践中，还需保持高度警惕，及时采取预防或缓解措施，以降低ADC治疗中的严重毒性风险。同时，当前用于预测药物疗效和毒性风险的有效手段或方法仍较为缺乏，不良事件发生后的缓解、改善等应对策略也存在很多挑战，未来需要更多研究进一步发展和优化，助力患者实现疗效获益和生活质量的充分平衡。

审批编号：CN-184027

有效期至：2027-05-13

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