2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将召开，肺鳞癌治疗再一次站在了变革的路口。

由陆舜教授团队主导的Ⅲ期临床研究——HARMONi-6将作为最新突破性摘要（LBA）在10月19日的主席论坛中重磅发布^[1]，该研究探索了全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的疗效和安全性，此前已宣布获得具有统计学显著性和临床意义的“强阳性”结果^[2]，即将全面开启晚期肺鳞癌一线治疗的“免疫2.0时代”，成为本届ESMO最值得关注的临床研究之一。

而要真正理解这一研究的重要性，还需从肺鳞癌治疗的艰难探索之路讲起。

肺鳞癌治疗的第一步台阶：

从化疗到免疫治疗

肺鳞癌作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要组织学亚型之一，约占NSCLC总发病数的30%～35%，该亚型多发于中央型支气管，吸烟是主要危险因素。流行病学数据显示，约70%的肺鳞癌患者在确诊时已为晚期，5年生存率不足10%^[3]，总体预后明显劣于肺腺癌。

肺鳞癌分子谱系特征复杂，常见驱动基因突变发生率低，使其难以从现有的靶向治疗中获益。同时，由于肺鳞癌常见于中央型部位，肿瘤紧邻或包绕大血管，出血风险显著增加，贝伐珠单抗等抗血管生成药物在既往研究中显示出较高的严重出血事件发生率^[4]，至今未被批准用于肺鳞癌一线治疗。这些因素共同导致肺鳞癌在治疗选择上长期受限，成为NSCLC中治疗难度较高的亚型。

回顾肺鳞癌治疗的发展史，从1970年至2015年，治疗方案经历了从最佳支持治疗、单药铂类化疗到含铂双药化疗的逐步演进。尽管含铂双药化疗一度成为标准一线方案，但其疗效有限：客观缓解率（ORR）约为25%～35%，中位无进展生存期（mPFS）为4～6个月，中位总生存期（mOS）为8～10个月，1年生存率仅为30%～40%，2年生存率不足15%^[5]。

进入免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂（ICIs）逐渐改变了肺鳞癌的治疗格局。一系列关键临床研究（如KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-407、RATIONALE 307、CAME-L-sq、ORIENT-12等）证实，免疫单药或联合化疗在一线治疗中的应用可显著改善肺鳞癌患者的生存结局。其中，PD-(L)1单抗联合化疗成为当前广泛认可的一线治疗标准方案。临床数据显示，该类方案可将ORR提升至45%～75%，mPFS延长至7～9个月，mOS延长至20个月以上^[6-10]，标志着肺鳞癌一线治疗完成了首次疗效“升级”。

尽管如此，肺鳞癌一线治疗仍面临诸多尚未解决的临床困境。首先，免疫联合化疗虽带来了疗效改善，但当前的mPFS与mOS已经达到“平台期”，鳞癌患者生存期的进一步提升面临瓶颈；其次，由于出血风险的限制，抗血管生成药物至今难以进入鳞癌一线治疗体系，该领域依旧存在显著的治疗空白。因此，临床亟需更具突破性的一线治疗策略，实现疗效与安全性的双重优化。

免疫2.0时代来临，

肺鳞癌一线治疗“再升级”

“双特异性抗体”作为新一代免疫治疗手段，正为非小细胞肺癌治疗带来前所未有的突破。其中，全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗（Ivonescimab）率先引领肺癌免疫治疗进入了“2.0时代”，通过“靶免一体”的创新机制突破了肺鳞癌治疗的局限。

HARMONi-2研究首次验证了依沃西单抗方案在肺鳞癌人群中的一线治疗优势，证实了依沃西单抗具有优于PD-1单抗的疗效。该研究采用头对头设计，比较依沃西单抗与帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期NSCLC人群中的疗效与安全性。约46%的入组患者为肺鳞癌，其中67.4%为中央型，8.8%存在肿瘤空洞或坏死，3.9%肿瘤包绕重要血管。结果显示，依沃西单抗并未引发≥3级出血事件，mPFS较帕博利珠单抗延长了3.9个月（9.7m vs.5.8m，HR=0.50），ORR提高了22.5%（53.3% vs.30.8%）^[11]，实现了疗效提升与安全性兼顾。目前该方案已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准应用于临床。

HARMONi-6研究则进一步聚焦于肺鳞癌一线治疗人群，无须筛选PD-L1表达（无论阳性、阴性），对标“PD-1单抗联合化疗”这一标准治疗方案，评估了依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗的疗效和安全性。从单药优于PD-1单抗，到联合化疗超越PD-1单抗联合化疗，依沃西单抗方案正推动肺鳞癌一线治疗实现“再升级”。

本届ESMO主席论坛中，HARMONi-6研究有三大看点，值得期待：

对标现有最佳标准治疗（PD-1单抗联合化疗），具更高临床价值

HARMONi-6研究的对照组是“PD-1单抗联合化疗”这一当前主流标准治疗（SOC）而非传统化疗，在研究设计上具极高的临床参考价值。是否能够全面实现对PD-(L)1单抗方案的迭代升级？

“强阳性结果"数据首次发布，或创造疗效新记录

2025年4月，HARMONi-6研究的期中分析结果显示，其已取得具有统计学显著性和临床意义的PFS强阳性结果，提示“依沃西单抗方案”已经超越“PD-1单抗联合化疗”方案。关键指标最终数据值得期待。

突破肺鳞癌抗血管生成治疗安全性禁忌

HARMONi-6研究共入组532例受试者，中央型鳞癌占比约为63%，与真实世界患者分布一致。此前公布的消息显示，依沃西单抗组总体安全性良好，有机会为肺鳞癌带来安全可控的抗VEGF治疗方案，具有重要意义。

ESMO大会主席论坛

10月19日邀您一同见证

Phase lll Study of lvonescimab plus chemotherapy versus Tislelizumab plus chemotherapy as First-line Treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer (HARMONi-6)

依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期sq-NSCLC的Ⅲ期HARMONi-6研究

讲者：上海市胸科医院 陆舜教授

北京时间：2025 年10月19日（星期日）22：30 - 22：42

报告环节：Presidential Symposium 2  Proffered Paper session

报告编号：LBA4

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