前言
人表皮生长因子受体2（HER2）状态与
研究背景
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，HER2的表达状态是指导治疗的关键分子标志物。既往HER2状态通过免疫组化（IHC）及原位杂交（ISH）检测被二元划分为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）与HER2阴性（IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH-）。
然而，DESTINY-Breast04及06研究均表明，不仅传统定义的HER2阳性患者，HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）及超低表达（0＜IHC<1+）的乳腺癌患者也能从抗体药物偶联物（ADC）
这一分类转变对临床病理诊断提出了新挑战。既往检测主要聚焦于识别HER2阳性群体，对低水平表达的判读关注不足。多项研究揭示，在IHC 0与1+的临界区域，病理医生间判读存在显著不一致，影响了诊断的准确性与可重复性。同时，现有HER2低/超低表达乳腺癌的发病率数据多基于既往以识别HER2阳性为目标的检测结果，缺乏高质量数据。
基于此，本研究在中国多家医院开展回顾性研究，旨在通过对历史样本进行重新评分或重新染色后评分，以获得中国HER2低表达及超低表达乳腺癌发病率的可靠数据，以及验证基于IHC的检测结果是否能可靠用于此类患者的诊断。
研究方法
本研究为一项多中心回顾性研究，纳入了2021年7月至2022年7月中国10家医院的2869例乳腺癌患者，通过对其留存的HER2 IHC切片进行重新评分，从而获得不同HER2表达水平的患病率及IHC评分分布情况（图1）。同时分析历史结果与重新评分结果、历史结果与重新染色结果、主导中心与各本地中心结果之间的一致性，以及临床病理特征。
图1 研究流程图1
研究结果
基线特征
患者中位年龄为52.8岁。根据历史结果，HER2 IHC评分分布为：0分患者22.8%（n=654），1+患者30.6%（n=877），2+患者29.5%（n=846），3+患者17.1%（n=492）。其中，85.0%（n=719）的IHC 2+患者为FISH阴性，其余为FISH阳性。HER2表达水平的历史分布为：IHC 0占22.8%（n=654），低表达占55.6%（n=1596），阳性占21.6%（n=619）。激素受体（HR）方面，HR阳性占79.4%（n=2277），HR阴性占20.6%（n=591）。
患病率
根据重新评分结果，HER2超低表达的患病率为10.6% (n=379)；结合FISH结果，HER2低表达的患病率为54.5% (95% CI, 52.7–56.3%)（表1）。进一步分析显示，HR阳性亚组中的HER2低表达患病率（60.7%）高于HR阴性亚组（30.8%）（图2），HER2超低表达的患病率分别为10.9%和9.1%。
表1 重新评分后IHC、FISH检测结果以及HER2表达水平分布情况1
图2 按HR分层的HER2表达水平分布情况1
一致性评价
在同一批切片的历史结果以及重新评分结果间，HER2 IHC评分的总体一致性为83.1%，整体上较为一致（κ=0.77；95% CI, 0.75–0.79）（表2）。其中，IHC 1+评分的一致性相对较低（74.5%），主要不一致集中在IHC 0与1+（n=214）以及IHC 1+与2+之间（n=227）。HER2表达水平的总体一致性为91.7%，κ值为0.86，表明历史与重评结果高度一致。HER2阳性一致性高达99.2%，低表达和IHC 0的一致性分别为91.7%和85.2%（表2）。
表2 IHC评分以及HER2表达水平的历史结果与重新评分结果之间的一致性分析1
主导中心与各本地中心对重新染色切片的评分比较中，HER2 IHC评分一致性为82.2%（κ=0.77），不一致情况仍多出现在IHC 0与1+（n=20）以及IHC 1+与2+之间（n=23），但对最终判定HER2表达状态影响有限，其总体一致性可达91.5%（κ=0.88）（表3）。然而，不同中心识别HER2超低表达的一致性仅为43.3%。
表3 主导中心与本地中心对重新染色切片的评分结果一致性分析1
其中，本地中心历史结果与重新染色切片评分结果显示，IHC评分总体一致性为71.5%，κ值为0.62；HER2表达水平一致性κ值为0.73，不一致主要发生在IHC 0与HER2低表达之间（n=44）。而将主导中心对重新染色切片的评分，与本地中心历史评分结果进行比较时，总体一致性率为68.5%（κ=0.57），HER2表达状态的一致性则较高（κ=0.74）。
临床病理特征
在主导中心重新评分的患者中，HER2低表达与HER2 IHC 0患者的临床病理特征较相似，未发现明显差异。
讨 论
本研究在2869例乳腺癌患者中发现，HER2低表达和超低表达的患病率分别为54.5%和10.6%，且低表达状态在HR阳性组（60.7%）较HR阴性组更常见（30.8%），提供了我国患病率的高质量数据，并提示约半数乳腺癌患者可能从HER2低表达靶向治疗中获益。值得注意的是，14.8%历史IHC 0的患者经重新评分后被归类为HER2低表达，表明基于历史结果的患病率可能被低估，部分患者存在通过重新评估获得T-DXd治疗机会的可能性。
与此同时，一致性分析表明，当前依托IHC与ISH检测结果进行不同HER2类型划分是相对可靠的，不一致病例集中在IHC 0与1+以及IHC 1+与2+之间。然而各中心之间识别HER2超低表达一致性相对较低（43.3%），提示该细分标准判读在不同机构间的可重复性有待提高。此外，对留存组织样本进行重新染色后结果的一致性并不佳，可能并非可靠的评估策略。未来，还需通过开展病理切片判读标准规范培训以改善HER2低表达尤其是超低表达诊断的一致性，助力患者精准接受相应治疗。
总结
conclusion
本研究提供了高质量的患病率数据，即中国约54.5%的乳腺癌患者存在HER2低表达，10.6%为HER2超低表达。其次，历史结果与重新评分之间的高度一致性证实，对留存组织样本进行重新评分是判断患者HER2水平的可靠方法，可替代重复活检。此外，本研究证实各中心对HER2状态的判定结果总体一致，表明当前检测方法的可靠性，为临床实践提供了参考。
参考文献
1.Lv H, et al. Prevalence and concordance of HER2-low and HER2-ultralow status between historical and rescored results in a multicentre study of breast cancer patients in China. Breast Cancer Res. 2025 Mar 25;27(1):45.
编辑：Carmen
审校：KIKI
排版：KIKI
执行：Ocean
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