药物性肝损伤（DILI）是由各类处方或非处方化学药物（OTC）、生物制剂及传统中（成）药、天然药、保健品、膳食补充剂（HDS）和其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称为药物性肝病，归属于药源性疾病或药物不良反应范畴^[1]。

由于遗传因素、药物的毒理学性质及其与人体间的相互作用和不同环境条件的影响，某些药物会对易感个体造成明显的DILI^[2]，临床可表现为急性、亚急性、慢性肝损伤，严重者可进展为急性肝衰竭而致命^[2]，慢性过程者除表现出与病毒性肝炎类似的肝纤维化、肝硬化之外，少数药物品种或个性化用药者亦可能诱发肝细胞恶变，导致原发性肝癌（HCC）的发生，即DILI相关性肝癌（DILI-HCC）^[3]。

近年随着DILI的发病率井喷式跃升，与此相关的恶性事件发生风险亦大为增加，DILI-HCC已成为继HBV和HCV等病毒感染、黄曲霉毒素中毒、代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）、酒精性肝病（CLD）四种常见因素之后的新罪魁^[3]。临床虽相对罕见，但一旦罹发，其颠覆性的严重后果却不容小觑。本文就DILI-HCC的国内外文献报道加以梳理，希冀对临床用药有所裨益。

因国家和地域、种族、药物使用政策和模式存在的差异，加之缺乏统一的病例报告系统和病例定义，目前DILI在全球范围内的发生率尚缺乏准确的流行病学资料，已有的相关DILI在人群中的报道数据也因研究方法、药物代谢酶的基因型及诊断标准等不同而存在很大偏差。

DILI在处方药或OTC中均为小概率的不良事件，因诊断标准的不同且临床报告数量的不足，迄今认为其发病率与患病率被严重低估^[1,2]，DILI的流行病学数据亦颇为有限。

国外的回顾性研究显示，DILI的年发生率约为2.3%至12.0%不等，一项多国前瞻性研究的总结认为，其发生率约在13.9~19.1例/10万人之间。我国的DILI在一般群体中的年发生率大约为23.8例/10万人，远高于其他国家或地区，并呈逐年递增的趋势，已成为一个新的重要公共卫生话题。

前瞻性的DILI登记数据表明，抗生素仍为特异性DILI最常见的原因，美国DILI网络（DILIN）报告发现，抗生素涉及45.4%的病例，其他常见药物类别包括草本和膳食补充剂（HDS）占16.1%、心血管药物（9.8%）、中枢神经系统药物（9.1%）、抗肿瘤药物（5.5%）和镇痛药（3.7%）。其中阿莫西林-克拉维酸为欧、美的最常见药物，在一些亚洲国家，HDS涉及超过70%的DILI病例。

由于临床试验难以识别罕见不良事件，DILI的疾病负担长期被严重低估。但DILI仍是药物研发后期终止及上市后撤市的主要原因之一。一项纳入462种撤市药物的系统评价显示，18%的药物因肝毒性撤市，其次为免疫相关反应（17%）、神经毒性（16%）与心脏毒性（14%）。

DILI是急性肝衰竭最常见病因（占50%），高于病毒性肝炎与自身免疫性肝炎。发展中国家的急性肝衰竭多由病毒感染导致，而西欧与美国则以DILI为主。

为满足“证据强度”的呈现需求，通常依据国际癌症研究机构（IARC）的规定，由强到弱将与HCC关联的证据链条分为四级：

I级（最强）：人体队列/历史队列或一致的人群证据支持HCC风险显著升高，并具备机制解释（如含放射性二氧化钍的造影剂--Thorotrast、氯乙烯、黄曲霉毒素等）。

II级（强）：以基因组/分子指纹为主的高特异性证据（例如DNA加合物或突变特征），提示暴露在HCC发生中占重要比例（如含马兜铃酸暴露的突变特征）。

III级（中等）：多病例系列/系统综述提示“药物相关肝肿瘤（腺瘤、肝血管瘤样病变、胆汁淤积相关肿瘤）”部分恶变为HCC，但缺乏大规模队列的定量风险（如雄激素同化类固醇、口服避孕药相关肝腺瘤恶变）。

IV级（较弱/间接）：DILI可慢性化并进展至肝硬化；而肝硬化人群HCC年发生率可达约2–4%（随不同病因而异），因此推断慢性化DILI若导致肝硬化可进入HCC高风险通道，但直接从DILI队列“长期随访到HCC”的证据有限。

与此相较，本文述及的药物多为III~IV级证据等级。

3.1 氯乙烯（VC）^[9~11]

VC本为工业化学品，可经职业暴露进入人体，代谢产物具肝毒性。长期接触的工人中，肝血管肉瘤和HCC风险显著升高，其中HCC的发病率较普通人群高2~5倍，潜伏期可达15~30年之久。据一项队列研究显示，接触VC>10年者，HCC标准化发病比（SIR）达3.8。

聚氯乙烯树脂广泛应用于建筑材料、建筑和家居用品中，几乎无处不在。早在1974年，人们通过在一家化工厂工人中发现的3例罕见的肝血管肉瘤，经广泛职业流行病学调查，确认VC为致病因子。

值得注意的是，VC相关慢性肝病的风险也受到酒精摄入、病毒感染和遗传多态性的影响，有病理研究显示高剂量VC暴露后可直接越过肝硬化阶段变为HCC。

3.2 H2受体拮抗剂（H2RA）^[12,13]

H2RA作为抑制胃酸药物（ASAs），通过竞争性拮抗胃壁细胞上H2受体，抑制组胺、胃泌素等所引起的胃酸分泌，主要用于上消化道疾病（UGIDs）尤其溃疡病的治疗。常用者有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁等。

目前有研究表明，H2RA的用药可能与诱发HCC相关。由于用药引起的胃内低酸环境可能导致细菌过度生长，并促进N-亚硝基化合物、脂多糖（LPS）和脱氧胆酸（DCA）的形成。上述三者均被证实与HCC的发展相关，由此推测H2RA可能对诱发HCC有利。

据国外的一项回顾性队列研究，纳入55793例使用ASAs治疗的上消化道疾病（UGIDs）患者，54187例类似患者未用药，随机选择54187例无UGIDs且未使用ASAs者作为对照组，随访6年，估算不同组间的HCC发生风险。结果使用ASAs的UGIDs患者HCC风险显著升高（调整后风险比 HR 1.53; 95% CI 1.32~1.76），与未使用ASAs者相比，使用超过540次定义剂量ASAs的UGIDs患者的HCC风险显著较高（HR 2.04; 95%CI 1.62~2.58）。此外，疗程和剂量效应对HCC风险呈显著正相关趋势（P<0.01）。认为ASAs的使用增加了UGIDs患者的HCC风险。

另外一项共纳入39项队列及病例对照研究的荟萃分析也发现，ASAs使用与胃癌风险增加46%（RR 1.46; 95%CI 1.18~1.80）及HCC风险高出53%（RR 1.53; 95%CI 1.31~1.78）显著相关。

目前虽尚无H2RA用药直接导致HCC的个案病例报道，但长期用药者尤其已出现慢性DILI期间，定期复查AFP与肝脏影像学，需注意ASAs使用中的早期潜在恶变风险。