在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的驱动基因变异类型。二十多年来，随着EGFR-TKI的快速发展与迭代，EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益得到显著提升。然而，患者在接受EGFR-TKI治疗后仍难以逃脱耐药困局。故长期以来，针对EGFR-TKI耐药后的治疗探索一直是临床关注的重点。
近期，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于芝加哥圆满落幕。作为全球肿瘤学领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一，本届ASCO年会公布了多项针对EGFR-TKI耐药人群的最新研究数据，涵盖双特异性抗体、双靶联合治疗、以及抗体偶联药物（ADC）等多种治疗策略，为解决EGFR突变晚期NSCLC的耐药难题提供了关键循证依据。值此契机，医脉通特邀中南大学湘雅二医院马芳教授就相关研究进行解读，并基于前沿进展分享该治疗领域的发展前景。
从耐药到重生，埃万妥单抗联合方案破解三代EGFR-TKI耐药机制
在EGFR突变晚期NSCLC治疗领域，EGFR-TKI尤其是三代EGFR-TKI的出现显著改善了患者的生存状况。但患者在接受EGFR-TKI治疗后仍难以避免耐药难题，成为限制其长期生存获益的关键挑战。与一/二代EGFR-TKI经治后以T790M突变为主的耐药机制不同，三代EGFR-TKI的耐药机制更为复杂多样，其中以MET扩增和EGFR依赖性耐药更为常见。在此背景下，联合治疗策略的探索为破解这一困境提供了新方向。III期MARIPOSA研究[1,2]显示，埃万妥单抗联合Lazertinib较奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC可实现PFS（HR=0.70，P＜0.001）和OS（HR=0.75，P<0.005）双重显著获益。在耐药机制方面，埃万妥单抗联合Lazertinib可显著降低继发性MET扩增和EGFR耐药突变的发生率，同时未显著增加其他分子逃逸途径的发生率，且TP53/RB1缺失率以及共突变发生率均较低，较奥希替尼单药降低了获得性耐药的复杂性[3]。
而对于既往EGFR-TKI经治人群，III期MARIPOSA-2研究同样交出了令人满意的答卷。此前报告的研究数据显示，埃万妥单抗联合化疗较单纯化疗用于奥希替尼经治耐药患者可显著提升PFS获益（HR=0.48，P<0.001）；在颅内PFS方面，埃万妥单抗联合化疗的中位icPFS可达12.5个月（vs 8.3个月），可降低45%的颅内疾病进展或死亡风险， （HR=0.55，P=0.001），在控制CNS进展方面同样展现出显著优势[4]。在本届ASCO年会上，研究者进一步公布了MARIPOSA-2研究中基于奥希替尼耐药机制的疗效分析结果[5]。基线循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，MET扩增（10%-14%）及EGFR继发耐药突变（13%-18%）是奥希替尼经治后疾病进展的主要耐药机制，与既往研究结果一致。在基线ctDNA可评估患者中，埃万妥单抗联合化疗较单纯化疗可显著改善PFS（HR=0.49，P<0.0001），并显著提高ORR（67% vs 39%，P<0.0001）。在合并TP53共突变的患者中，埃万妥单抗联合化疗同样取得PFS显著获益（HR=0.63，P=0.014）。且无论是在EGFR/MET依赖性还是非依赖性耐药患者中，埃万妥单抗联合化疗均可显著延长中位PFS及大幅提高ORR。尤为值得关注的是，埃万妥单抗联合化疗在未知耐药患者中PFS获益更为突出，中位PFS可达9.7个月（vs 4.2个月，HR=0.31，P<0.001）。
图1. MARIPOSA-2研究中基线ctDNA可评估患者的疗效分析
（图片来源：2025 ASCO官网壁报截图，Abstract 8639）
图2. MARIPOSA-2研究中未知耐药患者的疗效分析
（图片来源：2025 ASCO官网壁报截图，Abstract 8639）
从本次ASCO公布的研究数据可知，埃万妥单抗联合化疗方案能够有效克服在奥希替尼经治后出现包括EGFR/MET依赖性、非依赖性以及未知耐药在内的多种耐药模式。同时，正是基于MARIPOSA-2研究展现出的优异成果，此前国家药品监督管理局（NMPA）已批准埃万妥单抗联合卡铂及培美曲塞用于携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变且在EGFR-TKI治疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。因此，MARIPOSA-2研究的成功标志着针对EGFR-TKI耐药人群的治疗向前迈出了重要一步，为患者带来了全新的治疗选择和生存希望。
双靶联合方案或可为伴MET扩增EGFR-TKI耐药人群带来新选择
众所周知，MET异常（扩增/过表达）是EGFR-TKI经治后获得性耐药途径中的关键机制之一，其中MET扩增占比可达5%~50%，MET过表达占比可达30.4~37.0%[6]。近年来，随着高选择性MET-TKI的快速发展，针对MET异常介导的EGFR-TKI耐药人群开展的EGFR-TKI与MET-TKI双靶联合探索持续涌现，并取得了一定的研究成果。
在今年ASCO年会上，III期SACHI研究[7]公布了赛沃替尼联合奥希替尼在一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET 扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者中的治疗效果。研究达到主要终点，经研究者评估的PFS数据显示，无论是在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中（9.8个月vs 5.4个月，HR=0.34，p＜0.0001）还是在ITT人群中（8.2个月vs 4.5个月，HR=0.34，p＜0.0001），双靶联合组较化疗组均可显著延长中位PFS。同时，在既往三代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合组的中位PFS也得到显著延长（6.9个月 vs 3.0个月，HR=0.32，p<0.0001）。OS数据尚未成熟，双靶联合组和化疗组的中位OS分别为22.9个月和17.7个月（HR=0.84，95% CI：0.55-1.29）。该研究证实，将赛沃替尼联合奥希替尼用于伴MET扩增的EGFR-TKI耐药人群具有良好疗效。
图3. SACHI研究中经研究者评估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI经治人群和ITT人群）
（图片来源：2025 ASCO官网口头报告幻灯片，Abstract LBA8505）
同时，另一项评估赛沃替尼联合奥希替尼用于奥希替尼耐药后合并MET过表达和/或扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者的II期SAVANNAH研究[8]在本次ASCO年会也更新了研究数据。疗效数据显示，伴高水平MET过表达和/或扩增（IHC90+和/或FISH10+）的患者接受双靶联合治疗的ORR（BICR评估：58% vs 16%；INV评估：54% vs 24%）和中位PFS（BICR评估：8.3 vs 3.6个月；INV评估：7.6 vs 2.7个月）均优于赛沃替尼联合安慰剂治疗，且在控制CNS病灶方面也展现出良好疗效（确认的CNS ORR分别为43%和25%）。此外，一项评估伯瑞替尼联合Andamertinib用于经EGFR-TKI 治疗失败后伴 MET 扩增或过表达患者的Ib/II期KYLIN-1研究[9]同样提示双靶联合治疗具有良好效果。数据显示，伯瑞替尼（150mg BID）联合Andamertinib（80mg QD）治疗经确认的ORR为50.0%，中位PFS为9.9个月。总体而言，上述研究均提示，双靶联合方案有望为伴MET异常的EGFR-TKI耐药人群带来新的治疗选择。
新型ADC药物为EGFR-TKI经治耐药人群拓展新思路
ADC是由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷通过连接子偶联而成的一类创新型抗体药物。近年来，针对ADC药物的研发进入了高速发展阶段，尤其在肿瘤治疗领域，ADC 药物研发热度持续增长。在本次ASCO年会上，同样有多项ADC药物用于EGFR-TKI耐药人群治疗探索的临床研究亮相。
然而，基于HER3 ADC开展的III期HERTHENA-Lung02研究[10]并未达预期。研究显示，HER3-DXd与单纯化疗用于三代EGFR-TKI经治耐药人群的中位PFS分别为5.8个月和5.4个月（HR=0.77，P=0.011），后续或有必要进行深入的生物标志物研究，以进一步筛选优势人群，扩大获益优势。另一项针对TROP2 ADC开展的OptiTROP-Lung03研究[11]则取得了令人鼓舞的研究结果，数据显示，芦康沙妥珠单抗较多西他赛用于经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC可显著提升ORR（BIRC评估：45.1% vs 15.6%，P=0.0004）和中位PFS（BIRC评估：6.9个月 vs 2.8个月，HR=0.30，P＜0.0001），甚至是OS（HR=0.49，P=0.007）。此外，c-Met ADC Telisotuzumab vedotin 在既往经治的EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者中的治疗效果同样令人鼓舞，ORR为63%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.9个月[12]。
图4. OptiTROP-Lung03研究中经BIRC评估的ORR与PFS分析
（图片来源：2025 ASCO官网口头报告幻灯片，Abstract 8507）
专家点评
在EGFR突变晚期NSCLC治疗领域，EGFR-TKI是目前公认的一线标准治疗。但即使患者在接受了疗效更优的三代EGFR-TKI治疗后，患者仍会不可避免的出现耐药。长期以来，除继发性T790M阳性患者外，针对EGFR-TKI经治耐药患者的治疗多局限于化疗±抗血管生成药物，但该类策略的治疗疗效较为有限，患者亟需更为有效的治疗选择。
作为全球首个EGFR/cMET双特异性抗体创新药物，埃万妥单抗凭借其在MARIPOSA系列研究中展现出的优异成果成功破解了EGFR突变晚期NSCLC的治疗困局。在一线治疗中，埃万妥单抗联合Lazertinib方案不仅较奥希替尼单药治疗可助力患者实现PFS和OS的双重显著获益，同时缩小了获得性耐药突变谱范围，降低了耐药机制的复杂性[5]，更有利于患者的全程管理。对于既往EGFR-TKI经治耐药人群，埃万妥单抗联合化疗无论在EGFR/MET依赖性、非依赖性亦或是未知耐药患者中均展现出显著的PFS获益，可有效解决EGFR-TKI耐药后的多种耐药模式，是该类患者的信心之选。
此外，针对MET-TKI与EGFR-TKI双靶联合治疗的探索近年来也成为了领域内的研究热点，无论是III期SACHI研究还是其他I/II期研究均验证了双靶联合治疗的可行性。但目前针对MET扩增/过表达的检测仍存在一定挑战，如不同检测方法对MET扩增/过表达的判读阈值存在显著差异，未来有必要在这些检测方法上形成更为统一和标准化的判读标准；同时，MET扩增/过表达水平可能影响靶向治疗的疗效，未来也需进一步明确临床获益阈值以精准筛选双靶治疗的优势人群。
ADC药物同样是近年来的研究热点，但基于本次ASCO年会的最新研究数据可知，HER3-DXd在EGFR-TKI经治耐药人群中的应用仍有待进一步探索，未来研究或需更加聚焦于生物标志物的筛选，以精准识别可能从该疗法中获益的患者群体。TROP2-ADC的治疗效果令人鼓舞，这可能与TROP2在肺癌中的阳性率较高相关（~ 89%）[13]，未来值得开展更多高质量研究进一步探索。此外，其他ADC药物如c-Met ADC等也有望为患者带来新的治疗选择，后续同样需开展更多临床研究进行验证。
总体而言，对于EGFR-TKI耐药经治人群，我们相信随着相关研究的不断深入，EGFR-TKI耐药患者在未来有望迎来更为多元、更为有效的治疗选择，拥抱更长久的生存曙光。
CRC Number：EM-185656
Approved date：2025-6-27
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