“2025全国乳腺癌大会”于2025年4月11-13日在北京市隆重召开，大会特别设置了“科学前沿、新药研发、指南共识、名家视角、Best of St.Gallen（BCC）、乳腺癌分类治疗进展、乳腺癌分层治疗MDT”等专场，汇聚全球乳腺癌领域顶尖学者，共探乳腺癌前沿进展、诊疗规范。值此之际，医脉通特邀大连大学附属中山医院冀学宁教授分享激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌内分泌治疗策略新进展。

冀学宁教授现场报告

HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗的现状与挑战

早期乳腺癌的治疗目标是实现治愈，世界卫生组织（WHO）既往对治愈的定义为十年无病生存。HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗方案的决策基于治疗敏感性、治疗潜在获益、复发风险、患者喜好及相关伴随合并症，这些因素决定了治疗的升阶或降阶。

辅助内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌患者的标准术后治疗方案。长期随访研究显示，口服2年或5年的他莫昔芬降低了15年复发风险，且将死亡风险减少了30%；相较于对照组，他莫昔芬可降低39%的复发风险；与他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂（AI）则进一步降低了20%的复发风险。然而，仍有约50%的患者内分泌治疗无效，25%的患者可能会发生远处复发转移，因此，早期乳腺癌的临床治疗需求仍未被满足。

在丹麦的一项数据库调查研究中（研究人群为1987-2004年间的20315名患者），10-32年的累积复发风险也仍然呈上升趋势。延长内分泌治疗能够在一定程度上降低短期或长期的复发风险，治疗策略包括将他莫昔芬的疗程从5年延长到10年，以及将AI从5年延长到7-8年或10年。需要注意的是，长期治疗需要平衡临床获益与药物的不良事件（AE）。

TEXT/SOFT研究经过中位13年的长期随访，意向治疗（ITT）人群整体获益为4.6%，具有高危临床病理特征的患者总生存（OS）绝对获益提高了4.0%-5.5%。一项纳入14999名绝经前女性患者的25项随机研究荟萃分析显示，联合卵巢功能抑制（OFS）可减少未化疗或化疗后未绝经患者29%的复发风险,绝对获益为9.8%；并减少乳腺癌死亡风险23.8%；尤其是年龄小于45岁且有淋巴结转移的患者，联合OFS获益更为显著。

复发风险评估的多维度考量与精准医学的应用

复发风险是决定治疗升阶或降阶的重要因素。早期的St. Gallen国际乳腺癌共识提出了较明确的复发风险评估指标，包括淋巴结有无转移、肿块大小、组织学分级、Ki67及雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达水平等临床病理特征。2017年发表的一项EBCTCG荟萃分析显示，淋巴结转移数量越多、组织学分级越高，复发风险也越高。BIG-198研究中，肿瘤大于2cm与复发风险相关。

Ki67作为反应肿瘤细胞增殖水平的指标，被认定为高危因素。TEXT/SOFT研究8年随访的结果表明，Ki67表达水平增加也是远处复发的风险因素，大于20%或30%通常被认为复发风险高。但国际Ki67乳腺癌工作组认为Ki67检测需要高质量的质控，Ki67在5%-30%区间的分析价值有限，常需要结合基因检测的结果。

此外，在MonarchE研究中，超过4枚淋巴结转移的患者，Ki67低表达占比55%，这也提示在临床中需要综合评估治疗的复发风险。年轻往往也被认为是高危因素，一方面与年轻患者的分子分型较差相关，另外一方面也存在30%左右的患者治疗不连续，依从性差，从而影响生存结局。

病理学完全缓解（pCR）患者往往提示预后较好，而RCB评分高与无事件生存差、无远处转移生存差相关。在几项回顾性分析中发现，尽管新辅助治疗实现降级、降期，术前分期高的患者预后仍然较差，降期并不意味着降低了复发风险。

精准医学时代，多基因检测为复发风险评估提供了支持，其决策为患者是否需要化疗提供了依据。手术和（或）术后ctDNA阳性提示未完全治愈，复发风险高。ctDNA检测显示乳腺癌临床复发前的中位前置时间为7.9至18.9个月。MonarchE是乳腺癌领域目前最大型的评估ctDNA预后预测能力的前瞻性研究，显示ctDNA检测能高度预测持续阳性患者的结局。数项以ctDNA为生物标记物指导临床的研究也正在进行。DARE中期研究报告显示：连续检测提高了阳性率，71% ctDNA+提示真实分子复发。然而，ctDNA检测也存在争议，例如ctDNA随访与提高生存证据不足、低ctDNA水平时检出率降低、检测频率与间隔时间缺乏标准、以及无法检出可能在非血液区休眠（骨髓）的ER+转移癌细胞。因此，不建议在临床试验之外进行ctDNA检测。

综上所述，复发风险的评估需要多维度考虑，为患者提供准确的治疗方案。

靶向治疗时代的内分泌辅助强化治疗与未来方向

早期内分泌辅助强化治疗迎来了靶向治疗的新时代，使更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者走向治愈。MonarchE研究中，对于高复发风险乳腺癌患者，术后阿贝西利联合内分泌治疗应用2年，5年无侵袭性疾病生存（iDFS）提高7.6%（试验组83.6% vs 对照组76%）；各亚组获益一致，且阿贝西利因AE导致的剂量减少并不会影响疗效，其获益与内生亚型、推断的Oncotype-RNA评分及大部分常见基因组改变无关。多项真实世界的研究也证实，符合MonarchE入组标准的高危患者生存结局差。

NATALEE研究则在更广泛的复发风险人群中取得了显著疗效，包括所有N+和N0伴高危因素人群。经过44.2个月的随访，主要研究终点显示，瑞波西利联合内分泌治疗的iDFS优于对照组4.9%（88.5% vs 83.6%）。主要预设亚组的iDFS获益一致；在2024年ESMO大会更新结果中，瑞波西利+NSAI组的iDFS在II期、III期、N0、N1-3亚组获益幅度随时间推移逐渐增加。

在EBCTCG荟萃分析中，N0患者10年整体远处复发风险为11%，20年复发风险为22%。复发风险主要由生物学和淋巴结转移状况驱动。2024年，Giuseppe Curigliano教授团队的荟萃分析结果显示，整体N0患者3年总复发风险为5%，具有高风险特征的N0亚组3年预估复发风险为7%；而CDK4/6抑制剂辅助治疗研究中，仅接受内分泌治疗（对照组）的N0亚组患者3年总复发风险为10%。这些数据表明，早期HR+/HER2-乳腺癌患者的短期复发风险值得引起临床重视。

2013年1月至2022年12月间，中国国家癌症数据库中诊断的HR+/HER2−早期乳腺癌（I-III期）患者中，19.28%为高危N0患者；符合NATALEE标准的患者复发风险增加，NATA组与nonNATA组3年无复发生存（RFS）率为83.9 % vs 95.3%（HR 2.90，95% CI 2.08-4.04）；5年真实世界无侵袭性疾病生存（rwiDFS）率为85.91%(N0伴高危) vs 93.37%(N0无高危)，N0高危是N0非高危的2.16倍,（P<0.0001）。

2024年SABCS更新了OlympiA研究6年的随访结果，相较于对照组，奥拉帕利延长iDFS 9.3%。对于符合OlympiA和MonarchE研究标准的人群如何进行辅助强化，其治疗最佳选择和顺序尚不明确。随着奥拉帕利在中国早期胚系BRCA突变人群的适应证获批，序贯治疗或许是一种可能的选择。新型的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物在辅助内分泌治疗研究中的应用将提供更多的临床方案。

未来基于生物标志物ESR1m检测、ctDNA监测驱动的治疗、AI大模型数据对长期复发风险及治疗反应的预测，将会为临床医生提供更加精准的治疗策略。

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