2024年11月14日至17日，备受瞩目的2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在西安隆重举行。CCHIO大会秉承“肿瘤防治，赢在整合”的医学理念，汇聚全球智慧与力量，整合东西方医学精粹，举办了一场学术与思想领域的盛会，旨在并向全球传播中国肿瘤医学的声音，为人类抗癌事业贡献中华才智。

值此会议之际，医脉通特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授分享结直肠癌（CRC）的靶向治疗现状和发展前景，并解读抗体偶联药物（ADC）在CRC精准治疗时代的重要意义。

医脉通：本届大会上，您以《结直肠癌靶向治疗现状与未来》为题进行了精彩的汇报，可否请您介绍一下目前临床中常用的结直肠癌靶向治疗策略？

袁瑛教授：CRC的靶向治疗是基于精准基因检测的一个重要发展方向。随着基因检测技术的不断进步，现阶段我们已经可以通过检测将CRC患者划分为不同的分子亚型。例如，常见的KRAS基因突变（如G12C突变）、BRAF V600E突变、HER2阳性以及dMMR（错配修复缺陷）患者等，都是通过基因检测识别出来的亚群。针对这些不同的亚群，现有的治疗策略和药物选择也逐渐实现了个性化和精准化。

以dMMR患者为例，这类患者对免疫治疗相对敏感。目前，免疫治疗已通过KEYNOTE-177研究获得了针对晚期dMMR患者的适应症批准，包括单药帕博利珠单抗以及双免联合治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）等，并被纳入治疗指南推荐。这为dMMR患者提供了更有效的治疗选择。

对于KRAS G12C突变、BRAF V600E突变、HER2阳性以及NTRK融合等特定基因变异的患者，尽管其发生率有所不同，但针对这些靶点的靶向药物已经取得了显著的治疗效果。例如，BRAF V600E突变的患者在CRC中约占6%至7%。这类患者通常病情进展迅速，肿瘤生物学行为恶性，预后较差，因此备受关注。近年来，BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗，再联合MEK抑制剂、化疗或PD-1抑制剂的治疗策略，显著改善了这部分患者的生存期，带来了令人欣喜的疗效。类似的，对于HER2阳性患者，我们借鉴了乳腺癌和胃癌的治疗经验，采用抗HER2治疗策略，也在CRC患者中取得了良好的疗效提升。

此外，在CRC的治疗中，西妥昔单抗（抗EGFR单抗）和贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）是最经典的两种靶向药物，已上市十余年，并在中国患者中积累了丰富的临床应用经验。对于没有特殊基因变异的患者，这两种药物仍然是主要的治疗选择。具体而言，西妥昔单抗在左半结肠原发、RAS和BRAF野生型患者中的一线治疗中，与传统化疗联合使用，疗效显著，有效率可达70%左右，仍然是不可替代的选择。而贝伐珠单抗则更适合RAS或BRAF突变，或右半结肠原发的RAS野生型患者，与化疗联合使用时也能达到60%至70%的有效率，是标准治疗方案之一。

总的来说，CRC的靶向治疗正朝着更加精准化和个性化的方向发展。通过基因检测识别患者的分子特征，并针对性地选择靶向药物或免疫治疗方案，不仅显著提高了治疗效果，也为患者带来了更长的生存期和更好的生活质量。

医脉通：在结直肠癌的靶向治疗领域，KRAS G12C是近年来备受关注的靶点，可否请您总结一下关于该靶点的研究及探索进展？您如何看待KRAS G12C靶向治疗的应用前景？

袁瑛教授：KRAS基因早已被确认为CRC发生和发展的关键基因之一。早在1988年，美国Vogelstein教授就提出了CRC的发生发展模式图，详细描述了从正常肠上皮到腺瘤，再到癌变及发生转移的全过程。在这一过程中，KRAS基因的重要性早已被明确。

图1. Vogelstein教授所绘的CRC发生发展遗传模式图

然而，长期以来，KRAS基因一直被认为是一个“不可成药”的靶点。在过去的3到4年间，得益于KRAS G12C抑制剂的研发成功，这一观点得到了颠覆。尽管KRAS G12C突变在CRC中的发生率较低，仅约3%至5%，但这一突破为其他KRAS靶点抑制剂乃至泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂的开发提供了重要启示，展现了广阔的前景。

最早进入临床视野的KRAS G12C抑制剂包括Sotorasib和Adagrasib，这两种药物在CRC的治疗中均进行了深入探索。现有的数据显示，其单药治疗的有效率相对有限，然而当与EGFR单抗联用时，疗效显著提升。特别是Sotorasib，在KRAS G12C突变且标准治疗失败的CRC患者中，联合帕尼单抗和FOLFIRI后线治疗的有效率可达55%。更令人振奋的是，当这一联合方案用于初治CRC患者的一线治疗时，其有效率进一步提升至78%。这一结果为 KRAS G12C突变患者的治疗带来了新的希望。

目前，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗及传统化疗的治疗模式，已被证明能够为特定突变患者带来显著疗效。此外，除了KRAS G12C突变，KRAS G12D突变抑制剂以及能够覆盖所有KRAS突变的泛KRAS抑制剂正成为研究的重点，一些新型KRAS抑制剂均已进入临床试验阶段，并陆续有优秀的个案报道。这一进展为未来2到3年内CRC治疗领域的进一步突破提供了强有力的支撑。我们有理由期待，未来CRC的治疗将迎来更加精准和高效的新时代。

医脉通：ADC药物被认为是“靶向治疗的未来”，您如何看待这一观点？在结直肠癌领域，ADC药物的应用还要面对哪些机遇与挑战？

袁瑛教授：ADC药物近年来已成为肿瘤治疗领域的一个重要发展趋势，尤其在乳腺癌等领域展现了显著的潜力。而在CRC领域，ADC药物的研发也正在快速推进。

目前进展最为显著的依然是经典的HER2靶点，以徳曲妥珠单抗为例，其已在HER2阳性CRC患者中积累了较为充分的临床研究数据。两项关键的临床研究——DESTINY-CRC01和DESTINY-CRC02表明，在HER2阳性且经多线治疗的CRC患者中，徳曲妥珠单抗的客观缓解率（ORR）可达到约40%。相较于传统三线治疗仅约5%的有效率，这一数据为患者带来了新的福音。此外，国内也有多款针对HER2的国产ADC药物正在进行临床研究。

除HER2以外，c-MET和CEACAM5等其他靶点的ADC药物也在进行积极的探索。其中针对c-MET的ADC药物展现了较好的前景。ABBV-400研究的数据显示，针对c-Met高表达患者的疗效更为显著，但低表达患者同样可能从治疗中获益，这种广泛的适用性使得c-MET靶点的ADC药物备受期待。针对CEA-CAM5的ADC药物目前仍处于I期临床研究阶段。从现有数据来看，其有效率相对较低，但由于研究尚处于早期阶段，仍需进一步观察和验证。

总体来看，ADC药物无疑是未来肿瘤治疗的一个重要方向。然而，这类药物的临床应用也面临一些挑战，尤其是在安全性方面。由于ADC药物携带细胞毒性药物，其不良反应需要引起高度重视。例如，血液学毒性和间质性肺炎等副作用在临床研究和实践中均有报道。这些毒性反应不仅可能影响患者的生活质量，还可能限制药物的使用范围。希望未来这一领域会有疗效显著且安全性可控的药物脱颖而出，成为临床实践中真正造福患者的治疗选择。