此类miRNAs在肺癌组织及细胞中呈异常高表达，主要通过靶向抑癌基因或激活致癌信号通路的方式，推动肺癌细胞的恶性生物学行为进展。miR-21是目前研究最为广泛的致癌 miRNAs，其亚型miR-21-5p可靶向WWC2基因，显著促进肺腺癌细胞的增殖、迁移与侵袭能力。而抑制miR-21的表达可有效阻断下游相关信号通路，并诱导肺癌细胞凋亡，是肺癌潜在的诊疗靶点。miR-330家族同样为肺癌发生发展中的关键致癌miRNAs，其中miR-330-3p 通过靶向hSOD2b促进肺癌细胞的转移，miR-330-5p则通过上调FAM83A表达、抑制MAPK信号通路，加速NSCLC的进展。敲低miR-330的表达可显著降低肺癌细胞活力、阻滞细胞周期进程并促进细胞凋亡。

    此外，miR-1246可通过破坏内皮细胞屏障增强肺癌的远处转移能力。miR-187靶向PTRF基因促进肺癌细胞的生长与侵袭。miR-9-5p、miR-20a-5p等则分别通过靶向ID4、TGFBR2、KLF9等靶基因，参与调控肺癌细胞增殖、淋巴转移等恶性过程。

    此类miRNAs在肺癌组织及细胞中呈表达下调趋势，通过抑制癌基因表达或阻断致癌信号通路的方式发挥抗肿瘤作用。let-7家族是经典的抑癌miRNAs，let-7b-3p可通过靶向BRF2介导的MAPK/ERK信号通路，抑制肺腺癌细胞的增殖与转移。let-7a能够拮抗吸烟诱导的KRAS基因突变，其表达的不可逆下调是肺癌发生的重要诱因。miR-30家族可通过调控P53、PI3K/AKT等关键信号通路，抑制肺癌细胞增殖、上皮-间质转化（EMT）及化疗耐药。其中miR-30-5p通过靶向USP22可显著抑制PD-L1的表达，进而阻断肺癌细胞的免疫逃逸过程。miR-200家族则通过促进上皮标志物E-钙粘蛋白的表达、抑制ZEB1等EMT相关转录因子，显著抑制肺癌细胞的迁移、侵袭及EMT进程。

    此外，miR-532靶向FOXP3和CCR4、miR-497-5p靶向SOX5，均可有效抑制肺癌细胞的增殖与侵袭。miR-139-5p靶向HOXB2可增强NSCLC对化疗药物的敏感性。部分抑癌 miRNAs（如miR-34a）的功能可被lncRNA（如ANRIL、UFC1）通过海绵吸附机制所阻断，使其失去正常的抑癌作用。

部分miRNAs在肺癌中的功能尚未明确，其作用效果存在争议，受研究细胞模型、实验设计方案及临床研究背景等因素影响，呈现出双向调控的效应。

• miR-155：既可通过抑制FGF9促进肺鳞癌细胞的增殖与侵袭，亦可通过靶向PDCD4、Smad2抑制NSCLC的进展，其功能的差异性可能与实验所用的细胞系、入组患者的临床特征差异相关。

• miR-122：其亚型miR-122-3p可靶向FOXO基因抑制A549细胞的增殖。而miR-122-5p在肺癌组织中呈高表达，抑制其表达可激活p53信号通路、阻断甲羟戊酸（MVA）途径，进而抑制肺癌的恶性进展。

• miR-212：既可通过调控Id3/PI3K/Akt信号轴促进肺癌细胞增殖，同时也能通过靶向ELF3、USP9增强抗肿瘤效果，其功能的双向性与研究聚焦的下游信号通路不同相关。

miRNAs因具备组织表达特异性强、体液中稳定性高的生物学优势，成为肺癌诊断、肿瘤分期及预后评估的理想分子生物标志物，其临床应用价值主要体现在肺癌亚型鉴别、早期诊断、原发与转移肿瘤区分、肺癌筛查及预后评估五个方面。

不同病理亚型肺癌存在特征性的miRNA表达谱，可作为亚型鉴别的分子依据。其中miR-153-3p在肺腺癌（LUAD）中呈特异性高表达，miR-944为肺鳞癌（LUSC）的特征性标志物，miR-92a-2、miR-375-3p在小细胞肺癌（SCLC）中高表达。miR-31在肺腺癌、肺鳞癌及大细胞神经内分泌癌中均呈高表达，而在SCLC中无表达，且该miRNA可促进部分肺癌亚型的肿瘤生长与转移进程。

外周体液中的循环miRNAs为肺癌的早期无创诊断提供了新的研究方向，多种循环miRNAs被证实为NSCLC早期诊断的潜在标志物。全血中miR-33a-5p、miR-128-3p，血浆中miR-1247-5p、miR-301b-3p、miR-105-5p，以及血清中miR-492、miR-590-3p、miR-631等，均可作为肺癌早期诊断的候选分子标志物。

特定miRNAs的表达差异可有效区分肺部原发肿瘤与转移性肿瘤，为临床精准分期提供关键参考。miR-182在肺部原发肿瘤中呈高表达，而miR-126在肺转移性肿瘤中显著富集。miR-592、miR-552的高表达特征可有效鉴别肺部原发腺癌与结直肠癌肺转移灶，为临床疑难病例的诊断提供分子依据。

循环miRNAs具备三大筛查优势：体液样本易获取、能反映多部位肿瘤信号、稳定性强不易降解。其中miR-1274b、miR-520c-3p等可作为NSCLC的早期筛查标志物，且多miRNA组合的诊断模型筛查效能更优，如let-7a-5p、miR-375、miR-1-3p等构成的五miRNA组合，以及miR-146b、miR-205、miR-29c、miR-30b构成的四miRNA组合。

miRNAs的表达水平与肺癌患者的生存预后密切相关，可作为预后评估及治疗效果预测的分子指标。let-7家族表达降低与肺癌患者生存期缩短显著相关。miR-320b、miR-320c、miR-320d的高表达提示肺癌患者预后不良，且该类miRNAs在肺癌确诊前2年的临床标本中已呈显著升高，可作为疾病进展的早期预警指标。肺腺癌中miR-135b-5p、miR-196a-5p、miR-31-5p，以及肺鳞癌中miR-205，均为肺癌患者的独立预后标志物。此外，部分miRNA簇（如miR-183/96/182）还可有效预测肺癌患者抗PD-1免疫治疗的疗效，为临床个体化治疗方案的制定提供参考。

miRNAs可通过靶向调控信号通路中的关键分子，参与肺癌恶性表型的调控过程，其核心作用于Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK及PI3K/AKT四大信号通路，并在各通路中形成复杂的调控网络。

该通路参与调控肺癌细胞的EMT、增殖、转移及化疗耐药等多个恶性过程，miRNAs主要通过调控β-catenin的表达介导该通路的活性变化，进而发挥双向调控作用。

• 致癌作用：miR-128-3p在NSCLC中呈高表达，可激活Wnt/β-catenin与TGF-β通路，抑制Caspase 3、PARP等凋亡相关基因的表达，同时诱导肿瘤干细胞标志物ABCG2的表达，最终促进肺癌细胞的化疗耐药与远处转移。而抑制miR-128-3p的表达，可显著抑制A549细胞的肿瘤生长与转移能力。

• 抑癌作用：miR-150-5p、miR-708-5p、miR-924可通过下调β-catenin的表达，抑制肺癌细胞的增殖、侵袭及肿瘤干细胞特性，为肺癌的靶向治疗提供了新的作用靶点。

NF-κB通路是介导肿瘤发生发展的关键信号通路，miRNAs通过靶向调控该通路的正负调控因子，实现对通路活性的调控。

• 致癌作用：miR-196b-5p可靶向结合NF-κB通路的负调控因子NFKBIA，激活NF-κB通路并进一步促进IL-6/STAT3信号传导，加速肺癌细胞的增殖进程。QKI-5蛋白可与miR-196b-5p相互作用并抑制其表达，有望成为肺癌靶向治疗的潜在靶点。

• 抑癌作用：miR-1976通过靶向NCAPH基因，阻断NF-κB通路的激活，进而减少肿瘤细胞的增殖与迁移，并促进细胞凋亡。miR-21抑制剂可通过caspase依赖的信号途径触发肿瘤细胞凋亡，显著升高caspase-3、caspase-8、caspase-9的活性。

MAPK通路（Ras-Raf-MEK-ERK）是调控细胞凋亡与增殖的核心通路，miRNAs通过靶向通路中的关键组分，调控通路活性并影响肺癌的恶性进展。

• 抑癌作用：let-7b-3p可直接靶向BRF2介导的MAPK/ERK通路，抑制肺腺癌细胞的增殖与转移。外泌体来源的miR-338-3p通过下调CHL1的表达、灭活MAPK通路，发挥抑制肿瘤增殖与转移的作用。miR-148a-3p可沉默MAP3K9的表达，有效抑制NSCLC的进展、细胞骨架重塑及EMT过程。

• 通路异常：RAS/RAF亚通路在NSCLC中常发生异常激活，靶向该亚通路的miRNAs（如let-7家族）可有效调控通路活性，改善肺癌患者的治疗结局。

PI3K/AKT通路调控肿瘤细胞的增殖、存活及化疗耐药，PTEN、PI3K、AKT、mTOR为该通路的关键调控分子，miRNAs通过靶向调控上述分子介导通路活性变化。

• 致癌作用：癌相关成纤维细胞（CAFs）来源的外泌体miR-210、miR-20a可靶向结合PTEN基因，激活PI3K/AKT通路，进而促进NSCLC的EMT、远处转移及化疗耐药。

• 抑癌作用：miR-20a-5p通过调控RRM2的表达抑制PI3K/AKT通路的活性，可显著抑制NSCLC的增殖、血管生成，并诱导肿瘤细胞凋亡。目前针对该通路的抑制剂（如PI3K抑制剂GDC-0941、AKT抑制剂MK2206）已进入肺癌临床试验阶段，部分抑制剂与化疗药物联合使用时，展现出良好的抗肿瘤协同效应。

miRNAs主要通过调控DNA损伤修复、氧化应激反应等关键过程，影响肺癌细胞的放疗敏感性，同时可逆转放疗耐药表型。

• 增敏相关miRNAs：miR-27a可激活同源重组介导的DNA修复通路，抑制ZEB1的表达，从而提高肺癌细胞对放疗的敏感性。miR-18a-5p通过下调ATM和HIF-1α的表达，具备潜在的放疗疗效预测价值。miR-139通过抑制NRF2信号通路，增强放疗诱导的肿瘤细胞脂质过氧化及铁死亡。

• 耐药逆转策略：下调miR-95的表达或敲低miR-1323，可有效恢复放疗耐药肺癌细胞的放疗敏感性。lncRNA GAS5通过抑制mi-135b的表达，不仅能增强NSCLC的放疗敏感性，还可抑制肿瘤的发生与进展。

铂类药物是肺癌化疗的基石，miRNAs通过调控自噬、凋亡等信号通路，影响肺癌细胞对化疗药物的敏感性，为逆转化疗耐药提供了重要靶点。

• 增敏相关miRNAs：miR-30a通过抑制自噬过程，提高肺癌细胞对新辅助化疗的敏感性。miR-139-5p靶向HOXB2基因，增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。miR-145与mi-125a-5p联合应用时，可显著抑制EGFR的表达，提高肺癌细胞对厄洛替尼的敏感性，同时协同诱导肿瘤细胞凋亡及铁死亡，增强化疗疗效。

• 耐药逆转策略：下调miR-25的表达可诱导A549细胞发生周期阻滞，显著增强其对顺铂的敏感性。环状RNA cESRP1通过抑制mi-93-5p的功能，提升SCLC的化疗敏感性。动态Boolean模型研究揭示，抑制mi-21可通过PTEN/AKT/SNAIL信号通路，同时实现化疗耐药逆转与EMT抑制。

miRNAs介导的靶向治疗具有多基因调控优势，可有效克服单一靶点治疗的局限性，进一步优化肺癌靶向治疗效果。

• EMT相关调控：miR-26在多西他赛耐药肺癌中呈过表达状态，可促进EMT向间质-上皮转化（MET）逆转，进而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。miR-1-3p、miR-206通过抑制c-Met信号通路，增强HGF诱导的吉非替尼耐药肺癌细胞对药物的敏感性。miR-22靶向Snail转录因子，降低N-钙粘蛋白的表达、升高E-钙粘蛋白的水平，从而抑制肿瘤的形成与侵袭能力。

• 联合靶向策略：miR-34a-5p与HOTAIR相互作用调控Snail的表达，小檗碱与吉非替尼协同作用可抑制EMT进程，提升靶向治疗效果。下调miR-424-3p的表达可升高PTEN的表达水平，增强肺癌细胞对黄芩素的敏感性。沉默mi-135通过靶向TRIM16，提高NSCLC对吉非替尼的敏感性，为靶向治疗耐药后的方案调整提供了新思路。

miRNAs通过调控免疫检查点分子表达、免疫细胞功能等，影响肺癌免疫治疗的效果，既是免疫治疗疗效的潜在预测标志物，也是免疫治疗的重要协同靶点。

• 疗效预测标志物：miR-16通过调控PD-L1的表达，可作为PD-L1抑制剂治疗肺腺癌的潜在生物标志物。miR-200b高表达、miR-429低表达提示肺癌患者对免疫治疗的应答良好。循环miR-27a、miR-34a、miR-200等组成的miRNA组合，可有效预测肺癌患者接受抗PD-1治疗后的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

• 治疗协同策略：抑制mi-23a的表达可增强CD8+细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒性，阻止肿瘤细胞的免疫逃逸。miR-34a模拟物MRX34与放疗联合应用时，可显著下调PD-L1的表达，增加CD8+T细胞浸润并减少PD-1阳性T细胞的比例，协同提升抗肿瘤免疫效应。

中医药在肺癌治疗中展现出独特的协同潜力，其核心机制之一是通过调控miRNAs的表达发挥抗肿瘤作用。苦参碱可通过恢复mi-126的表达水平，诱导A549细胞发生周期阻滞并启动凋亡程序。姜黄素具有多靶点调控作用，一方面可上调mi-30c的表达，降低紫杉醇耐药肺癌细胞中MTA1的表达水平，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，另一方面还能通过上调mi-192-5p，靶向结合c-Myc并灭活Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制NSCLC的增殖与迁移。此外，和蟾片通过mi-205-5p介导的Gremlin/Rap1通路，有效抑制NSCLC的转移。麦门冬汤（金方）通过调控mi-149-3p的表达发挥肺癌生长抑制作用。β-榄香烯可抑制mi-301a-3p的表达，增强AMPKα的表达水平，进而抑制NSCLC的沃伯格效应。三七总皂苷（PNS）通过抑制mi-222的表达，实现癌基因下调与抑癌基因上调的双向调控，发挥抗肿瘤功效。

基于miRNA的靶向治疗在动物实验与早期临床试验中均取得阶段性进展，为肺癌临床转化提供了重要支撑。

在动物实验层面，let-7b、mi-34a的纳米递送系统可有效抑制NSCLC的生长并改善模型动物的生存预后。外泌体介导的mi-101递送展现出显著的抗肺癌转移效果。mi-193b-3p通过靶向PRNP基因，抑制肺癌细胞的增殖与侵袭。mi-138与mi-193协同靶向lncRNA UCA1，共同阻断肿瘤的恶性进展。

在临床试验层面，miR-34a模拟物MRX34的I期临床试验结果显示，部分经多线治疗失败的晚期肺癌患者可出现治疗应答，但治疗过程中出现了败血症、肝衰竭等免疫介导的毒性反应，提示需进一步优化递送系统以提升肿瘤靶向性、降低脱靶毒性。联合治疗策略（如抗mi-155与顺铂、PD-1抑制剂的联合应用）在临床前模型中已证实可显著延长患者的无进展生存期（PFS），为后续临床试验的开展奠定了坚实的理论与实验基础。

外泌体miRNAs可通过调控下游信号通路、诱导细胞表型转化等方式，参与肺癌恶性进展的多个关键环节。骨髓间充质干细胞（BMSCs）来源的外泌体miRNAs可通过激活STAT3信号通路诱导EMT，进而促进肺癌的远处转移。肿瘤细胞来源的外泌体miR-210通过调控JAK2/STAT3通路，促进CAFs的血管生成，为肿瘤生长提供营养支持。miR-19b-3p可促进M2型巨噬细胞极化及lncRNA LINC00273的分泌，通过Hippo信号通路加速肺腺癌的转移进程。miR-3157-3p靶向TIMP/KLF2分子，显著促进NSCLC的血管生成、增强血管通透性并加速肿瘤转移。在化疗耐药诱导方面，外泌体mi-4443通过FSP1的m6A修饰介导铁死亡信号通路，最终促进NSCLC对顺铂的耐药性产生。

外泌体miRNAs凭借其稳定性强、特异性高的特性，已成为肺癌诊断、预后评估及治疗疗效监测的潜在生物标志物。血浆外泌体中的mi-23b-3p、mi-21-5p、mi-10b-5p可作为NSCLC的预后评估标志物，其表达水平与患者生存预后密切相关。肿瘤来源的外泌体mi-574-5p、mi-342-5p具有早期肺腺癌诊断价值，为肺癌早期筛查提供了无创检测方向。此外，循环外泌体中的miR-150、mi-29a的表达水平与NSCLC胸部放疗剂量存在相关性。mi-1246、mi-96可作为肺癌放疗耐药的特异性标志物。mi-323-3p、mi-5189-5p等外泌体miRNAs能够有效区分奥希替尼敏感型与耐药型肺癌患者，为靶向治疗方案的选择与调整提供参考依据。

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