前言
由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月7-10日在美国圣迭戈举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。
KRAS是肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，目前有两款针对KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的药物获批上市，但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D、G12V以及G13D突变等，临床需求远远没有被满足。本次WCLC大会上，中国学者发布了多项针对KRAS突变的新药研究，医脉通整理如下。
Garsorasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌：II期研究结果
Garsorasib（D-1553）是一种强效的KRAS G12C抑制剂，在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。本次WCLC会议上，上海交通大学附属胸科医院李子明教授将报告更长随访时间的疗效和安全性数据。
方法
本研究为一项开放标签、多中心、单臂II期研究（NCT05383898）。入组患者接受garsorasib治疗600mg，每日两次，21天为1周期。入组标准为携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，且既往接受过抗PD-（L）1治疗和铂类化疗后病情进展，或因毒性无法耐受上述治疗方案，根据RECIST v1.1标准具有可测量的肿瘤病灶。主要终点为由独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。疗效和安全性评估包含所有接受至少一剂garsorasib的患者。
结果
研究共入组123例患者，男性占88%，中位年龄64岁，亚裔100%，均接受过全身系统治疗。既往数据截止时间为2023年11月17日，此次数据更新截止时间为2024年5月17日，中位随访时间从7.9个月（IQR：6.3-10.4）增加至12.3个月（IQR：6.6-15.0）；27例患者（22.0%）仍在接受治疗。IRC确认的ORR为52.0%（95%CI：42.8-61.1），DCR为88.6%（95%CI：81.6-93.6）。中位TTR和DOR分别为1.4个月（IQR：1.4-1.9）和12.5个月（95%CI：8.3-NE）。更新后的中位PFS为9.1个月（95%CI：5.6-10.3）。中位OS估计为14.1个月（95%CI：11.5-17.3）。共有118例患者（95.9%）报告了治疗相关不良事件（TRAEs），其中63例患者（51.2%）出现3级或更高级别的不良事件。37例患者（30.1%）因TRAEs减量，51例患者（41.5%）因TRAEs中断治疗。没有任何患者因TRAEs导致永久停药。Garsorasib的安全性与既往报道相似，大多数不良事件都得到了良好控制。
结论
在接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，garsorasib显示出较高的肿瘤缓解率和较长的缓解持续时间。经过更长时间的随访，更新的PFS和OS提示garsorasib具有长期的临床获益，其疗效将在一项随机双盲对照试验中进一步评估。
KRAS G12C抑制剂IBI351单药治疗晚期非小细胞肺癌癌症患者的疗效和安全性：II期关键研究结果
KRAS G12C突变是一个众所周知且极具前景的治疗靶点，但在NSCLC患者中，其治疗需求尚未得到满足。IBI351，也称为GFH925，是一种强效的KRAS G12C共价不可逆抑制剂。ESMO Asia 2023（LBA12）会议上报告了IBI351单药治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的初步结果。在本次WCLC大会上，广东省人民医院肿瘤医院周清教授将对这项开放标签、单臂、关键性II期研究结果进行更新。
方法
研究纳入符合条件的标准治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者。IBI351口服给药，剂量为600mg，每日两次。主要终点是由独立放射学审查委员会（IRRC）根据RECIST 1.1标准评估的确认ORR。其他终点包括安全性、DCR、DOR、PFS和OS。
结果
截至2023年12月13日，共有116例患者入组（ECOG PS 1：91.4%；脑转移：30.2%；既往接受过抗PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗的患者：84.5%）。根据IRRC评估，确认的ORR为49.1%（95% CI：39.7%-58.6%），DCR为90.5%（95% CI：83.7%-95.2%）。在57例确认缓解的患者中，中位DOR未达到[22例（38.6%）患者发生事件]。中位PFS为9.7个月（95% CI：5.6-11.0个月）。OS数据尚不成熟。107例（92.2%）患者出现了TRAEs，48例（41.4%）患者的TRAEs≥3级。
常见的TRAEs包括：
结论
IBI351单药治疗KRAS G12C突变NSCLC的最新结果继续支持其作为一种具有持久疗效和可控安全性的治疗新选择。
HRS-4642的抗肿瘤疗效及其与蛋白酶体抑制剂联合治疗KRAS G12D突变癌症的潜力
KRAS G12D是实体瘤中最常见的KRAS突变亚型。目前，该亚型缺乏有效的靶向治疗策略。上海市肺科医院任胜祥在本次WCLC会议上将公布KRAS G12D抑制剂HRS-4642的抗肿瘤疗效及其与蛋白酶体抑制剂联合治疗KRAS G12D突变癌症的潜力。
方法
在本研究中，研究者进行了以下探索：（1）在多种临床前体外模型中确认HRS-4642的疗效和选择性；（2）在各种临床前体内模型中评估HRS-4642的疗效、安全性、药代动力学和药效学；（3）在临床试验中探索HRS-4642治疗携带KRAS G12D突变的实体瘤患者的疗效和安全性；（4）生成基于CRISPR的综合图谱，描绘HRS-4642在整个基因组中的协同致敏/抗性特征，以促进潜在靶点的识别；（5）在多种体外和体内模型中验证候选靶点（蛋白酶体抑制剂），以评估其与HRS-4642联合应用的抗肿瘤作用；（6）评估HRS-4642作为单一疗法或与蛋白酶体抑制剂联合应用对肿瘤免疫微环境的潜在影响。
结果
研究发现：（1）HRS-4642在抑制KRAS G12D突变细胞系活力方面表现出高选择性。（2）HRS-4642在体内表现出显著的抗肿瘤疗效。（3）HRS-4642在两例NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性。（4）全基因组CRISPR筛选确定蛋白酶体抑制剂是与HRS-4642协同增敏的潜在药物。（5）体外和体内实验证实HRS-4642与蛋白酶体抑制剂
结论
HRS-4642对KRAS G12D表现出高选择性。（2）HRS-4642联合蛋白酶体抑制剂卡非佐米可协同作用于KRAS G12D突变肿瘤。（3）HRS-4642或与卡非佐米联合应用具有重塑肿瘤免疫微环境的潜力。
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