2024年4月26日-27日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024 CSCO指南会在济南召开。在尿路上皮癌（UC）专场，北京大学肿瘤医院崔传亮教授针对2024CSCO尿路上皮癌内科部分更新要点进行了细致讲解与深入解读，并着重指出免疫治疗联合抗体偶联药物（ADC）在晚期尿路上皮癌治疗领域的光明前景，医脉通整理如下。

免疫联合ADC引领晚期尿路上皮癌治疗新格局

改变格局，一线标准治疗的新选择

目前，免疫联合ADC治疗已经成为NCCN指南推荐的标准一线治疗，而随着2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中EV302研究阳性结果的公布，一线 enfortumab vedotin（EV）+帕博利珠单抗联合方案成为首个超越传统铂类化疗疗效的免疫联合ADC方案。

EV302研究是一项评估EV+帕博利珠单抗对比吉西他滨+顺铂化疗（GC方案）治疗未经治疗的无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的双盲、多中心、随机对照、III期研究。入组患者1：1随机分配接受EV+帕博利珠单抗联合方案或GC方案治疗，帕博利珠单抗至多持续35个疗程，化疗至多持续6个疗程，主要研究终点为盲法独立中心审查（BICR）审查的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。结果表明，对比GC方案，EV+帕博利珠单抗组的患者OS（mOS：31.5 vs 16.1个月；HR 0.47，P＜0.0001）及PFS（mPFS：12.5 vs 6.3个月；HR 0.45，P<0.0001）均获得近一倍的显著获益，EV+帕博利珠单抗方案显著减少患者53%的死亡风险及55%的疾病进展风险。此外，对比GC方案，EV+帕博利珠单抗组的患者ORR（67.7% vs 44.4%，P＜0.00001）及完全缓解（CR）率（29.1% vs 12.5%）也实现显著提升。所有亚组包括顺铂是否耐受、肝转移、PD-L1表达等均实现生存获益，且整体安全可控。

对比近几年来免疫联合化疗治疗la/mUC的其他大型III期研究数据，EV联合帕博利珠单抗实现了更高的ORR及持续的疾病控制。此外，EV-302单药后线治疗也已完成国内的桥接试验，计划于今年在我国上市，药物可及性问题得以解决。基于此，这一联合方案即将在《2024 CSCO尿路上皮癌诊疗指南》中迎来新的重要更新，EV联合帕博利珠单抗将成为新的一线标准治疗推荐。

另一项备受瞩目的免疫联合ADC方案是维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗。针对该联合方案的国内III期对照研究正在进行中，初步结果显示，一线DV联合特瑞普利单抗治疗患者的ORR达到73.9%，二线及后线联合治疗ORR为68.9%，待OS数据成熟很有可能获批一线地位。此外，由于是国产自研药物，该联合方案药物可及性较好，已在2023年CSCO指南中作为3级证据用作治疗推荐。《2024 CSCO尿路上皮癌诊疗指南》或将进一步提升DV联合特瑞普利单抗方案的推荐级别和证据级别。

未来一线三药治疗（在EV+帕博利珠单抗的基础上叠加其他ADC）的研究正如火如荼开展，不同ADC联合免疫治疗在晚期UC一线及后线人群中展现不同疗效，新版指南可能增加该方面的内容及描述。

重新洗牌，二线治疗未来的研究重点

新版指南中，由于一线免疫联合ADC方案的崛起，二线治疗部分可能较一线治疗部分迎来更大的调整和更新。

既往一线标准化疗（GC/ddMVAC方案）疗效明确，证据充分，退居二线，作为UC患者的二线主要治疗选择。同样，白蛋白紫杉醇类药物也可作为未来二线治疗的重要选择。在Checkmate901研究中一线免疫联合化疗得到了显著生存获益，但是在PD1单抗联合ADC治疗后的二线治疗中，常规化疗是否仍需推荐联合PD1单抗类药物，这一问题还有待指南专家组进一步讨论和研究。

由于不同靶点或负载的ADC药物之间不存在交叉耐药的情况，在一线EV或DV治疗耐药后，其他负载或靶点的ADC单药或者联合方案或将成为未来二线治疗的选择之一。在IMMU-132-01 mUC队列和TROPHY-U-01研究中，戈沙妥珠单抗（SG）单药在mUC的后线治疗中表现良好，ORR为27%~34%。在2023年ESMO大会公布的I期试验DAD研究中，SG+EV联合疗法在难治性UC患者二线治疗中安全性可控，ORR为70%，未来该研究团队还将对DAD剂量扩增队列、DAD与免疫疗法相结合的三联疗法（DAD-IO）展开探索。

FGFR突变患者的二线治疗也将因III期THOR研究队列1和队列2的积极结果迎来更新，队列1中厄达替尼对比化疗在ICI进展后FGFR突变患者中显著改善了其OS（mOS：12.1 vs 7.8个月，HR 0.64），队列2中厄达替尼对比帕博利珠单抗在FGFR突变未经ICI治疗的mUC患者中显示出相似的OS及PFS获益，两组ORR分别为40%和21.6%（RR 1.85，P＜0.001）。

此外，临床研究在推动指南更新与修订方面扮演着至关重要的角色，为指南的更新提供了科学依据和实践参考，因此，临床研究也将成为新版指南更新中一个极其重要的方向，预期新版指南会增加新的免疫检查点抑制剂（ICI）/免疫激动剂、新的免疫/靶向联合等方面研究的内容，PD1单抗联合ADC作为新辅助治疗也将带来治疗格局的新变化。