聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一类广泛存在于真核细胞的多功能蛋白质翻译后修饰酶，在维持基因稳定性、保持端粒长度等方面发挥着重要的作用。在PARP家族的众多成员中，PARP1是PARP家族中最主要的成员，其在细胞中承担着PARP家族90%以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。目前已有多款PARP抑制剂被成功开发应用于临床，然而不良反应限制了其与化疗药物联合使用的能力，这可能与缺少对PARP家族的选择性有关。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，高选择性的PARP1抑制剂saruparib公布研究数据，有望成为具有更强疗效和安全性的下一代PARP抑制剂。

研究背景:

Saruparib是一种first-in-class PARP1抑制剂，在临床前研究中具有极佳的PARP1选择性和效力，支持本阶段Ⅰ/Ⅱa期多中心临床PETRA试验（NCT04644068）。

研究方法：

研究纳入了晚期HER2阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者，且伴有BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D突变，既往接受过PARP抑制剂≤1次，ECOG PS 0-2，Hgb≥9g/dL。剂量递增阶段以10-140mgQD的剂量评估saruparib（A部分），剂量扩展阶段在未接受过 PARP抑制剂治疗的患者中以20/60/90mg QD的剂量进行（B部分）。主要研究终点为安全性；次要研究终点包括药代动力学(PK)、药效学(PD)、疗效；探索性研究终点为ctDNA分析。

研究结果：

截至2023年6月2日，203例患者接受了saruparib治疗：A部分113例（既往中位治疗线数为3）,B1部分90例HER2-阴性乳腺癌（既往中位治疗线数为2[20mg]或3[60/90mg]）。其中60mg QD的方案耐受性良好，减量/停药率低。与已批准的PARP抑制剂相比，Saruparib 在所有剂量下均表现出更高的目标有效浓度倍数 PK 覆盖率，并且在所有剂量的肿瘤活检和外周血单核细胞中持久的 PARylation抑制≥90%。在中期分析中，60/90mg与20mg QD相比，乳腺癌患者的客观缓解率(ORR)呈上升趋势；Ⅱ期推荐剂量(RP2D)为60mg QD。60mg QD（n=31）时，ORR为48.4%（80%CI：35.7-61.3），中位PFS为9.1个月（80%CI：7.2-9.3）（见下表）。76%（16/21）的ctDNA可评估的患者在首次扫描前出现了分子反应，可预测PFS，表明ctDNA动力学可作为疗效的早期预测生物标志物。

研究结论：

Saruparib显示出了非常令人鼓舞的疗效、良好的安全性、强健的靶点作用和广泛的治疗指数。在大量PK、PD和临床前数据的支持下，基于临床疗效的改善和良好的安全性，RP2D为60mg QD。