前言

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）与成纤维细胞生长因子（FGFs）形成FGF/FGFR信号通路，参与细胞发育、分化、存活、迁移、癌变和血管生成。FGFR基因异常可导致FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱导正常细胞发生癌变。FGF/FGFR家族由4个FGFR和22个配体组成，靶向FGF/FGFR治疗已取得明显进展。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自中国的两款创新型FGFR抑制剂即将亮相，有望带来新的突破。

1963/12：BB102是一种高选择性、强效的可逆共价FGFR4抑制剂，在多种异种移植肿瘤模型中显示出有效性

成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）属于FGFR家族，它与成纤维细胞生长因子（FGFs）相互作用，调节细胞的增殖、分化和凋亡。由于结构域独特，FGFR4能在协同受体β-Klotho的存在下与FGF19特异性结合，亲和力极高。据报道，FGF19/FGFR4过表达和FGFR4突变诱导的过度激活的FGF19/FGFR4信号传导与各种癌症的生长、转移和侵袭有关。因此，FGFR4被认为是治疗FGF19/FGFR4信号过度激活相关癌症的新靶点。在此，研究者报告了一种高选择性和强效的可逆共价FGFR4抑制剂BB102的初步研究结果。

BB102是通过基于结构的药物设计开发的，并通过SAR分析和药物化学迭代进行了优化。在评估BB102的抑制活性时采用了生化和细胞试验。在大鼠和狗身上进行了包括药代动力学（PK）和毒性在内的临床前研究。为了证明BB102的体内疗效，还进行了小鼠异种移植肿瘤模型试验。

作为一种可逆共价FGFR4抑制剂，BB102约有一半的化合物在24小时内与FGFR4激酶解离，这有利于克服肝癌细胞中FGFR4的快速再合成速率（<2小时）。在207种激酶谱筛选中，BB102只在纳摩尔水平上抑制FGFR4WT、FGFR4N535K和FGFR4V550L的激酶活性。BB102在16.7 nM的浓度下完全阻断了下游蛋白ERK的磷酸化。BB102对体外细胞增殖和接种高表达FGF19和FGFR4或FGFR4突变肿瘤细胞的小鼠模型中的肿瘤生长有很强的抑制作用。BB102的PK曲线显示出良好的口服生物利用度（F>70%），暴露量与剂量呈近似线性关系。该化合物对大鼠的呼吸系统和中枢神经系统、比格犬的心血管系统和体外hERG敏感性均无影响。在综合安全性评估中，大鼠的10%严重毒性剂量（STD10）为300mg/kg/天，狗的最高非严重毒性剂量（HNSTD）为100mg/kg/天。

BB102是一种高选择性、强效的可逆共价FGFR4抑制剂，在高表达FGF19和FGFR4和/或FGFR4突变的肿瘤模型中具有良好的疗效，并且在临床前研究中显示出良好的安全性。BB102的I期研究正在进行中。

1965/14：FGFR2高选择性抑制剂3HP-2827

FDA批准的泛FGFR抑制剂在实体瘤领域带来了令人鼓舞的结果。然而，耐药和副作用可能会限制它们的临床应用。研究者设计了一种高选择性、强效的FGFR2小分子抑制剂3HP-2827，用于治疗携带FGFR2改变（包括扩增、突变和融合）的实体瘤。

3HP-2827可抑制FGFR2酶的活性，其选择性是FGFR1和FGFR3的1623倍以上。3HP-2827在FGFR2扩增和FGFR2突变癌细胞系中分别以IC50<10 nM和30 nM抑制细胞增殖。3HP-2827对485种人类激酶表现出对FGFR2的高激酶组选择性，对FGFR2的抑制率为90.1%，对其他激酶的抑制率均未超过75%。

在44种不同的常见药物不良反应靶点中，3HP-2827仅在 10 µM 浓度下对 PDE4D2 和 LCK 具有中等活性，支持其具有高度安全性。在FGFR2依赖性癌细胞系中，3HP-2827还显示出对FGFR2和FGFR2信号通路节点（包括ERK和AKT）磷酸化的剂量依赖性抑制。

体内试验表明，3HP-2827在细胞和患者来源的异种移植小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性，包括FGFR2扩增的胃癌、FGFR2突变（N549K）子宫内膜癌、FGFR2融合的ICC和胃癌。引人注目的是，3HP-2827在患者来源的ICC和胃癌、细胞来源的子宫内膜癌（CDX）肿瘤和pFGFR2的抑制中显示出卓越的活性。在ICC PDX模型中，3HP-2827还能诱导佩米替尼耐药的肿瘤消退。

3HP-2827在毒理学研究中耐受性良好，在大鼠150mg/kg/kg/天和狗120mg/kg/天的剂量下，未观察到高磷血症或组织矿化现象。这些数据表明，3HP-2827有可能成为同类较优的选择性FGFR2抑制剂，将于2024年初进行临床研究。