2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，ESMO年会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展等多方面内容，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔卓越的学术平台。
KRASG12C突变早在40年前就已进入癌症研究者的视野，但针对这一靶点的药品研发却迟迟没有进展，以至于该靶点一度被认为是“不可成药靶点”。但近年来随着药品研发理念的升级，KRASG12C靶点成药问题逐渐得到了攻克。KRYSTAL-1试验是一项评估KRASG12C抑制剂Adagrasib疗效和安全性的研究，本次大会中，研究者以口头报告的形式公布了其结
研究背景
作为致癌驱动基因，KRASG12C突变发生于约3-4%的CRC中，且与CRC患者接受标准化疗后的不良生存预后相关。Adagrasib（MRTX849）是选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂，具有长半衰期、剂量依赖性药代动力学和可作用于中枢神经系统（CNS）等特点。既往研究表明，Adagrasib在多种具有KRASG12C突变的实体瘤中表现出临床活性，且另有研究提示，Adagrasib联合
研究方法
KRYSTAL-1是一项多队列I/II期研究，旨在评估Adagrasib在KRASG12C突变型晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。研究的CRC臂纳入不可切除或转移性KRASG12C突变型CRC患者，患者既往曾接受过全身治疗。如图1所示，在Ib期阶段，患者接受Adagrasib+西妥昔单抗的联合治疗；在随后的II期阶段，患者接受Adagrasib单药治疗。Ib期阶段的主要终点包括安全性和药代动力学等，II期阶段的主要研究终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。
图1 KRYSTAL-1试验的研究设计
研究结果
截至2022年6月16日，共44例患者接受了Adagrasib单药治疗，32例患者接受了Adagrasib+西妥昔单抗的联合治疗，患者的基线特征如图2所示。
图2 患者基线特征
单药治疗的疗效及安全性分析
共43例患者可评估疗效，如图3，患者ORR为19%，疾病控制率（DCR）为86%,，中位缓解持续时间（DOR）为4.3个月（95% CI，2.3–8.3）。
图3 单药治疗患者组的疾病缓解情况
如图4，患者的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，4.1–8.3），中位总生存期（OS）为19.8个月（95% CI，12.5–23.0）。
图4 单药治疗患者组的PFS和OS
单药治疗的安全性分析如图5所示，任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为93%，≥3级TRAEs的发生率为34%，其中2例为4级，未发生5级TRAEs。
图5 单药治疗患者组的安全性分析
联合治疗的疗效及安全性分析
共28例患者可评估疗效，如图6，患者ORR为46%，DCR为100%，中位DOR为7.6个月（95% CI，5.7–NE）。
图6 联合治疗患者组的疾病缓解情况
如图7，患者的中位PFS为6.9个月（95% CI，5.4–8.1），中位OS为13.4个月（95% CI，9.5–20.1）。
图7 联合治疗患者组的PFS和OS
联合治疗的安全性分析如图8所示，任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为100%，≥3级TRAEs的发生率为16%，其中2例为4级，未发生5级TRAEs。
图8 联合治疗患者组的安全性分析
研究结论
Adagrasib单药以及和西妥昔单抗的联合治疗在KRASG12C突变型晚期CRC患者中均显示出良好的临床活性，且安全性可控。研究者指出，联合用药所带来的缓解率更高，且PFS更长，对这一联合策略的后续III期研究（KRYSTAL-10）正在进行中，其研究设计如图10所示。
图9 KRYSTAL-10试验的研究设计
参考文献
1. S.J. Klempner, et al. KRYSTAL-1: Updated efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. LBA24 2022 ESMO Congress.
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