编辑：小园XY

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2021年1月28-31日，期待已久的肺癌领域学术盛宴——第21届世界肺癌大会（WCLC）正式拉开帷幕。在本次大会的口头报告专场，小细胞肺癌（SCLC）领域有哪些重磅研究，一起来看下吧！

新型双特异性抗体AMG 757进军经治SCLC

背景

DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在SCLC中高表达，是SCLC患者的潜在治疗靶点。AMG 757是一种双特异性抗体，可结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，导致T细胞依赖性肿瘤细胞死亡。本次会议公布了I期研究中，AMG 757在SCLC患者中的初步数据（NCT03319940）。

方法

既往经过≥1种铂类治疗后进展或复发且符合条件的患者接受每两周静脉注射AMG 757（0.003-10.0 mg）治疗。使用免疫组织化学方法评估肿瘤中DLL3的表达。并分析AMG 757治疗前后T细胞活化和细胞因子分布情况。

结果

截至2020年8月7日，研究共纳入40例患者，中位年龄64岁，ECOG PS为0或1，中位既往治疗线数为2，有42.5%患者既往接受了PD-1/PD-L1抑制剂。入组患者接受8个剂量水平（DL）的AMG757。中位治疗持续时间为6.1周。

97.5%患者（39例）发生不良事件，不良事件导致10%患者（4例）停止治疗，80%患者（32例）出现了治疗相关不良事件：包括17.5%（7例）患者发生≥3级不良事件；2.5%患者（1例）发生5级肺炎；45.0％患者（18例）发生了细胞因子释放综合征（CRS），12.5％患者（5例）发生2级CRS，无≥3级CRS发生。CRS主要表现为发烧±低血压，具有可逆性，未导致治疗中断或停止。

6例（15.8%）患者达到确认的部分缓解（PR），其中剂量水平5、6、7、8分别占8.3%（1/12）、12.5%（1/8）、42.9%（3/7）、14.3%（1/7）（图）。28.9%患者达到疾病稳定（SD）。剂量水平8仍有1例患者可能为PR（未确定）。确认PR的患者中位既往治疗线数为2。96.6%（31/32）肿瘤组织样本可见DLL3不同程度的表达。不同DLL3表达水平患者均有肿瘤缩小。

肿瘤缓解情况

结论

AMG 757剂量达到10mg时，仍具有可接受的安全性，且在SCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。

lurbinectedin+伊立替康用于SCLC，DCR高达90%！

背景

Lurbinectedin是一种新型抗肿瘤药物，可通过阻滞转录和调控肿瘤微环境增强抗肿瘤活性。基于一项II期研究，2020年6月，FDA加速批准Lurbinectedin用于含铂治疗进展后转移性SCLC成人患者的治疗。临床前研究显示，Lurbinectedin+伊立替康具有一定的抗肿瘤活性。

方法

这项I/II期研究评估了lurbinectedin+伊立替康在SCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。本次会议公布了该方案（推荐剂量）用于ECOG PS 0或1且既往接受不超过两线化疗的疗效数据。

结果

21例患者接受了推荐剂量（lurbinectedin 2 mg/m2[第1天]+伊立替康75 mg/m2[第1、8天，Q3W] +预防性G-CSF）。对所有患者进行了疗效和安全性评估。基线特征为：男性/女性（48%/52%），中位年龄为61岁，ECOG PS为0/1（24%/76%），无化疗间隔（CTFI）≥90天/＜90天（62%/38%），既往治疗线数1/2（62%/38%）。19%患者既往接受了免疫治疗，48%患者为肝转移，24%患者累及中枢神经系统（CNS）。2020年8月12日数据截止时，11例患者仍在接受治疗。

在总人群中，总缓解率（ORR）达到62%，临床获益率（CBR）为71%，疾病控制率（DCR）高达90%，CTFI≥90天患者中的DCR也高达100%（见下表）。

疗效分析

6例（28.6%）患者发生4级中性粒细胞减少，2例患者发生发热性中性粒细胞减少症，无4级贫血或血小板减少症发生。仅发生3级严重非血液学毒性：疲劳（19%，4例）、腹泻（14.3%，3例）和呕吐（4.5%，1例）。未发生因治疗相关不良事件导致的死亡或治疗中止。

结论

Lurbinectedin+伊立替康在一线治疗失败后的转移性SCLC患者中显示出抗肿瘤活性。毒性反应短暂且可控，主要包括血液学毒性、疲劳和腹泻。

IMpower133探索性分析：免疫维持治疗可为SCLC患者带来PFS和OS获益

背景

既往研究显示，免疫维持治疗并未改善广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的生存获益。I/III期IMpower133研究显示，与安慰剂+卡铂+依托泊苷相比，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷序贯阿替利珠单抗维持治疗可显著改善ES-SCLC患者的OS和PFS。本次会议上，研究者公布了接受免疫维持治疗患者的结果。

方法

403例初治ES-SCLC患者按1:1比例随机分配接受4周期卡铂（AUC 5mg/ml/min IV）+依托泊苷+阿替利珠单抗（1200mg IV）或安慰剂，序贯阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展或无临床获益。共同主要终点为OS和PFS。至少接受1剂维持治疗的患者纳入探索性分析。

结果

2018年4月24日数据截止时，中位随访13.9个月，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有76.6%（154/201）和81.2%（164/202）患者接受了维持治疗。两组接受维持治疗患者的基线特征均衡可比。阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67, P=0.008），中位PFS分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73, P=0.008）。调整相关因素后，结果仍支持阿替利珠单抗，OS HR为0.59（P=0.001），PFS HR为0.64（P<0.001）。

广义线性模型分析发现了3种可达到维持治疗阶段的预测因素：ECOG PS（OR=0.44，P=0.004）、LDH（OR=0.59，P=0.053）和年龄（OR= 0.93，P=0.001）。维持治疗阶段安全性分析显示，阿替利珠单抗和安慰剂组分别有64.5％和52.8％患者发生不良事件，两组分别有 41.3％和28.2％患者发生免疫治疗相关不良事件。无5级免疫相关不良事件发生。

结论

IMpower133研究的探索性分析显示，与安慰剂相比，阿替利珠单抗维持治疗可为患者带来OS和PFS获益。未发现新的不良事件。阿替利珠单抗+化疗序贯阿替利珠单抗维持治疗似乎可进一步助力患者的OS获益。

参考文献：
OA11.03 - A Phase 1 Study of AMG 757, Half-Life Extended Bispecific T-Cell Engager (BiTE®)Immune Therapy Against DLL3, in SCLC
OA11.04 - Lurbinectedin With Irinotecan in Relapsed Small Cell Lung Cancer. Results From the Expansion Stage of a Phase I-II TrialOA11.06 - IMpower133: Exploratory Analysis of Maintenance Therapy in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer