作者：禹恺，山东第二医科大学麻醉学院；帅哲玮，黄洪军， 罗艳，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科

传统上，中枢神经系统（central nervous system，CNS） 被认为是免疫系统的免疫特权区，主要由于大脑存在血脑屏障保护、缺乏传统淋巴系统，以及小胶质细胞（脑内常驻免疫细胞） 受到严格调控等，这些因素共同保护脆弱的神经组织。然而，近年来的研究表明，CNS 并非完全与免疫系统隔离，各种免疫细胞能够穿越血脑屏障，参与中枢的免疫反应。神经炎症是多种CNS 炎症性疾病的共同特征，且在疾病的发生与发展中起到至关重要的作用。

小胶质细胞在不同病理状态下表现出多种功能性表型。例如：在发生脑损伤后，微环境释放的促炎症因子会刺激小胶质细胞向M1 型极化，促进神经炎症并加重神经损伤；而在慢性神经退行性疾病中，抗炎症信号会促使其向M2 型极化，从而抑制炎症反应并促进组织修复；这使其在疾病进程中扮演保护者或破坏者的双重角色。本文综述了小胶质细胞在CNS 炎症性疾病中的作用机制，并分析其在神经炎症过程中的免疫反应特点以及多种靶向小胶质细胞膜受体或胞内信号通路等的治疗手段，旨在为后续相关疾病的治疗提供理论依据。

1.　小胶质细胞概述

1.1　小胶质细胞的起源和分化成熟

小胶质细胞是CNS 的组织驻留巨噬细胞。与源自神经外胚层的神经元和其他神经胶质细胞不同，小胶质细胞起源于卵黄囊的原始巨噬细胞。这些原始巨噬细胞在胚胎第9.5 日左右通过血液循环系统迁移到CNS。原始巨噬细胞定居CNS 后，在局部微环境的影响下开始表达小胶质细胞特征性标志物，如跨膜蛋白119 （transmembrane protein 119， TMEM119）、含有黏蛋白样激素受体1 的EGF 样分子（EGF-like module-containing mucin-like hormone receptor-like 1，EMR1，在小鼠中称为F4/80）、C-X3-C模体趋化因子受体1 （C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）和离子化钙结合适配分子1 （ionized calcium-binding adapter molecule 1，IBA1）。

这些特征性标志物的表达标志着原始巨噬细胞开始向小胶质细胞分化。小胶质细胞的分化成熟过程还涉及多个关键的信号通路，如集落刺激因子-1 受体（colony stimulatingfactor-1 receptor，CSF-1R） 信号通路、转化生长因子-β （transforming growth factor-β，TGF-β） 信号通路、CX3CR1 和其配体C-X3-C 模体趋化因子配体1（C-X3-C motif chemokine ligand 1，CX3CL1） 信号通路等。在使用基因编辑技术构建的Csf-1r 基因敲除的小鼠中小胶质细胞几乎完全缺失，给予CSF-1R 特异性阻断抗体可消除发育中的小胶质细胞，这表明CSF-1R 信号对于小胶质细胞的生成和维持必不可少。

在Tgf-β1 基因敲除小鼠的CNS 中，与小胶质细胞成熟有关的标志物，如嘌呤能受体（purinergicreceptor P2Y12， P2Y12）、Sal 样蛋白1 （Sal-like protein 1，SALL1） 和Fc 受体样S （Fc receptor-like S，FCRLS） 的表达会显著降低，小胶质细胞出现成熟障碍；虽然这对神经元的总体存活率没有影响，但是Tgf-β1 基因敲除的小鼠会发生迟发性运动功能障碍，从而导致其存活率明显降低。

研究发现，缺乏Cx3cr1 基因的小鼠海马区域的小胶质细胞表现出发育异常，具体表现在细胞形态异常、对腺苷三磷酸的反应能力减弱等，而这些缺陷导致小胶质细胞在大脑发育过程中功能受损，最终影响突触连接和神经元发育。

1.2　小胶质细胞的功能和表型

1.2.1　小胶质细胞在CNS 中的功能　

小胶质细胞最初被认为是巨噬细胞，但由于其表型独特且受CNS微环境的密切调节而不同于其他组织巨噬细胞。除了具有吞噬功能外，其还在CNS 的发育和稳态维持中发挥着关键作用，包括免疫监视、突触修剪、损伤修复、炎症调控以及产生营养因子等。小胶质细胞作为CNS 的主要免疫防御者，可以通过与突触接触为大脑提供一个高度动态和高效的监控系统。

当检测到病原体入侵或其他损伤时，小胶质细胞可迅速做出反应，并通过吞噬死细胞或分泌多种细胞因子和趋化因子清除威胁；这种动态和持续的监视使得CNS 能快速识别危害并做出反应。此外，小胶质细胞还在CNS 突触的维持和更新中起着关键作用。在神经发育过程中，小胶质细胞可以对神经元突触进行一定的修剪，促进突触发生和髓鞘形成，并增强同步突触活动。再者，小胶质细胞还能通过分泌神经营养因子，如脑源性神经营养因子等，保护和调节神经元的存活和再生。

1.2.2　小胶质细胞的表型特征　

小胶质细胞的表型是指在不同生理和病理条件下所表现出的功能状态或特性。传统上，小胶质细胞根据被激活的微环境和被刺激的因素，分为M1 促炎症表型和M2 抗炎症表型。处于经典激活状态的小胶质细胞被称为M1 型小胶质细胞， 通常由脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ） 诱导。M1 型小胶质细胞可介导诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS） 和活化B 细胞的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB） 途径并产生各种促炎症细胞因子，如TNF-α、白细胞介素-1β （interleukin-1β， IL-1β） 和IL-6， 以及活性氧（reactive oxygen species， ROS） 等， 以对抗病原体和清除损伤组织。

M2 型小胶质细胞包括选择性激活和获得性失活2 种状态，它们可参与免疫调节和损伤恢复等过程。当抗炎症刺激因子如IL-4、IL-13 存在时，小胶质细胞极化为选择性激活状态的M2 表型，主要参与抗炎症、组织修复、伤口愈合和细胞外基质重建。处于选择性激活状态的M2 型小胶质细胞可分为3 种亚型：M2a、M2b 和M2c。每种都具有独特的细胞表面标志物和不同的生物学功能：M2a 小胶质细胞主要参与细胞再生，而M2b 和M2c 细胞参与吞噬和组织碎片的清除。

M2 表型的获得性失活是缓解急性炎症的另一种情况，其主要通过摄取凋亡细胞或暴露于抗炎症细胞因子如IL-10、TGF-β所诱导。其他亚型的小胶质细胞，如肿瘤相关小胶质细胞（tumor-associated microglia，TAM），并非严格的M1或M2 型，而是一种倾向于M2 型的特殊表型，可支持肿瘤生长和免疫抑制。小胶质细胞从促炎症的M1 表型到抗炎症的M2 表型的转变有利于脑内稳态平衡的恢复。

尽管M1 和M2 小胶质细胞表型之间的功能存在明显差异，但在损伤环境中可能同时存在M1、M2 表型的小胶质细胞。

2.　小胶质细胞在CNS 炎症性疾病中的作用

2.1　阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 是最常见神经退行性疾病，主要表现为认知功能衰退、记忆力受损，以及语言、思维和行为能力的下降。AD是老年性痴呆最常见的神经退行性病因，占痴呆病例的60%~70%，常见于65 岁以上的老年人。AD的发展分为3 个阶段，即临床前阶段、轻度认知障碍阶段和痴呆阶段。患者会经历从轻微的记忆混乱到严重的认知障碍和功能丧失，最终可能失去日常生活自理能力。AD 的主要病理特征是脑内β 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ） 的细胞外沉积和微管相关蛋白Tau蛋白异常聚集引起的细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）。

多项研究表明，小胶质细胞介导的炎症过程是AD 中最常见的机制。对AD 患者和对照组的尸检结果表明，在AD患者的大脑中观察到小胶质细胞的活化，并且与无斑块的皮质区相比，Aβ斑块内的小胶质细胞活化程度明显更高。在AD 早期，活化的小胶质细胞通过吞噬作用对Aβ积极清除。但在长期病理情况下，其对Aβ清除的效率降低，导致Aβ蓄积，持续刺激小胶质细胞活化；活化的小胶质细胞进一步产生大量的促炎症细胞因子， 导致神经元损伤。

除了Aβ斑块的直接影响外，多种分子通路也显著影响小胶质细胞的活化状态和炎症反应。瞬时受体电位M2 （transient receptor potential melastatin 2，TRPM2） 通道是一种对氧化应激高度敏感的钙离子通道。研究发现，Aβ寡聚体可以通过TRPM2 通道激活小胶质细胞，引起神经炎症并加重AD模型小鼠的认知功能障碍。环GMP-AMP 合成酶（cyclicGMP-AMP synthase，cGAS） -干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING） 通路是先天免疫系统中的一个关键信号通路，负责识别外源或异常的DNA 并启动抗病毒免疫反应和炎症反应。

Tau蛋白可以通过与小胶质细胞内的多聚谷氨酰胺结合蛋白1 （polyglutamine binding protein 1，PQBP1） 结合，激活cGAS-STING通路，促进炎症反应并加剧神经退行性疾病的恶化。NOD样受体热蛋白结构域蛋白3 （NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3） 负责识别细胞内外的有害信号，从而启动免疫反应。小胶质细胞NLRP3 炎症小体的激活不仅加剧Aβ诱导的神经炎症，还会促进Tau 蛋白的过度磷酸化和聚集。

在Nlrp3 基因敲除的AD 小鼠模型中，Tau 蛋白的异常积累显著减少，并表现出更低的神经炎症水平及更好的学习和记忆能力。NF-κB是一种多效应转录因子，在调控细胞炎症反应和免疫反应中发挥重要作用。单细胞RNA 测序结果证实，小胶质细胞NF-κB 激活是Tau 蛋白扩散和Tau 蛋白介导的空间学习和记忆缺陷所必需的。因此，当AD患者中的小胶质细胞的功能失调时，可能导致它们对Tau 蛋白的清除作用减弱，而激活促炎症信号通路，最终导致神经退行性损伤加重。

2.2　帕金森病

帕金森病（Parkinson's disease，PD） 是仅次于AD的第二常见的神经退行性疾病，其患病率近年来不断上升。国际帕金森和运动障碍协会工作组将PD定义为一种核心临床运动综合征（帕金森综合征），伴有黑质神经变性和突触核蛋白沉积。PD的核心病理特征是位于中脑黑质的多巴胺能神经元的大量丧失。PD 的主要分子致病机制包括α- 突触核蛋白（α-synuclein，α-syn） 的错误折叠和聚集、线粒体功能障碍、蛋白质清除障碍、神经炎症和氧化应激等。

α-syn 的过度表达是PD的重要诱因。α-syn 的错误折叠和积聚会在PD 患者大脑中形成路易小体。路易小体是以PD为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物。PD与神经炎症之间的关系逐渐受到重视。研究表明神经炎症可能在PD 的发病机制中起重要作用。通过使用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET） 技术，研究人员发现PD 患者的基底神经节有广泛的小胶质细胞激活，并且在刚确诊的PD患者中也发现了小胶质细胞激活。

小胶质细胞与α-syn 之间的关系呈现为一种复杂的双向关系：α-syn 通过模式识别受体激活小胶质细胞并引发神经炎症，而小胶质细胞的免疫响应进一步加重α-syn 的异常聚集，这种恶性循环可加速PD的进展。除了α-syn 与小胶质细胞的直接相互作用外，研究还揭示了多种对小胶质细胞功能有重要影响的信号通路，在PD的神经炎症和病理进展中同样具有关键作用。

研究发现，在PD 小鼠模型中，小胶质细胞中的cGAS 激活抗病毒炎症信号通路，导致神经炎症加剧和多巴胺能神经元损伤；而cGas 基因敲除的模型小鼠神经炎症和神经毒性显著减轻，这提示cGAS 可通过调控小胶质细胞的炎症反应影响PD 的进展。长链酰基辅酶A合成酶家族成员4 （acyl-CoAsynthetase long-chain family member 4， ACSL4） 在LPS 的诱导下表达水平增加，并可通过调控退化样家族成员4 （vestigial-like family member 4， VGLL4）的表达来增强炎症信号，而使用腺相关病毒敲低Acsl4 基因能够减轻小胶质细胞的炎症反应和PD模型小鼠的神经元损伤。

脑与肌肉ARNT 样蛋白1（brain and muscle ARNT-like 1，BMAL1） 作为一种调节昼夜节律的核心蛋白，它的缺失会加剧PD小鼠模型中小胶质细胞激活和神经炎症反应，从而导致多巴胺能神经元的损伤加重，表现为运动功能障碍和多巴胺水平下降；进一步发现，BMAL1 能够通过抑制NF-κB信号通路活性，降低小胶质细胞炎症因子的释放水平，从而保护多巴胺能神经元的存活。因此，小胶质细胞能够通过其吞噬功能清除损伤的突触和积累的α-syn，发挥一定的保护作用；另一方面，过度激活的小胶质细胞释放的炎症因子会导致神经元的损伤和死亡，加剧PD的进展。

2.3　多发性硬化症

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS） 是一种由炎症反应破坏大脑和脊髓神经周围保护性覆盖物的慢性自身免疫性疾病，确切病因尚不明确。流行病学和相关研究表明，某些环境和生活方式因素（如吸烟、肥胖） 与病毒感染可能是该病的易感因素。MS 的症状包括运动障碍、视力障碍（可为首发症状，表型为视神经炎）、感觉异常等。这些症状通常呈现复发和缓解交替的模式。

小胶质细胞参与MS 的所有阶段。在MS 的活动期，小胶质细胞被激活并参与局部的免疫反应，释放炎症因子，加剧髓鞘的破坏。小胶质细胞也可以通过清除髓鞘碎片和分泌胰岛素样生长因子1 （insulin like growth factor 1，IGF-1） 来调节髓鞘的形成。脱髓鞘病变是MS 的核心病理特征。正常情况下，神经元轴突被髓鞘包裹，髓鞘由少突胶质细胞形成，起到加速神经信号传导的作用；在MS 患者中，免疫系统会攻击髓鞘，导致髓鞘被破坏，从而影响神经信号的传导。然而，研究进一步揭示，小胶质细胞的炎症活动不仅直接影响髓鞘，还会通过特定分子通路加剧髓鞘的损伤和神经系统的功能紊乱。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE） 动物模型中，慢性小胶质细胞炎症活动会损害髓鞘并破坏轴突和突触活动。瞬时受体电位香草酸亚型1 （transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是一种Ca2+通道。有研究发现：在小胶质细胞中，TRPV1 通过调控Ca2+内流来激活蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A， PP2A）， 从而促进NLRP3炎性小体的组装和激活；并且在EAE 小鼠模型中，Trpv1 基因敲除的小鼠表现出较轻的临床症状和延迟的疾病发作，同时神经炎症和髓鞘损伤明显减少。综上，小胶质细胞在MS 中不仅作为炎症反应的驱动者，还可以在病理损伤的发生和修复过程中扮演保护者。

2.4　脓毒症相关性脑病

根据脓毒症和脓毒性休克的第三次国际共识，脓毒症的定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症是一种严重的全身性感染，它是全世界重症医学病房（ICU） 住院和死亡的主要原因。脓毒症不仅是一个全身炎症反应或免疫紊乱的过程，还涉及心脏、肺脏、肝脏、CNS 等机体多器官功能的改变。脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE） 是ICU 中最常见的脑病，一项多中心临床研究表明约53%的脓毒症患者会出现SAE。SAE 是由脓毒症引起的一种弥漫性脑功能障碍，其特点是无CNS 感染。SAE 的病理机制极其复杂，涉及多种生理和病理过程的相互作用。

目前认为SAE的发病机制主要包括神经炎症反应、血脑屏障破坏、线粒体功能障碍以及氧化应激等因素。其中，神经炎症在SAE 的发病机制中起着重要作用，不受控制的炎症反应是SAE 的主要表现。在脓毒症期间，外周血液中的大量促炎症细胞因子（如TNF- α、IL-1β、IL-6）、ROS 等作用于血脑屏障，导致血脑屏障通透性改变，通过被破坏的血脑屏障进入大脑，引起小胶质细胞激活。

小胶质细胞过度激活后释放的促炎症细胞因子可以激活周围的其他小胶质细胞，进一步加剧炎症因子的产生，最终导致炎症反应的级联放大和失控。动物水平的研究进一步表明小胶质细胞功能变化对SAE 的病理进展具有推动作用。在盲肠结扎穿刺（cecal ligation and puncture，CLP） 诱导的小鼠SAE模型中，小胶质细胞过度激活，神经元焦亡，小鼠出现认知功能障碍。

C-X-C模体趋化因子受体5 （CX-C motif chemokine receptor 5，CXCR5） 在炎症、感染和免疫反应中起着重要作用。通过下调CXCR5，可以抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK） /NF-κB/信号转导与转录激活因子3 （signal transducer and activator oftranscription 3，STAT3） 信号通路的活化，减少小胶质细胞的促炎症极化，促进其向M2 抗炎症表型转化。

研究发现，Cxcr5 基因敲除小鼠中，CLP诱导的海马小胶质细胞极化减弱，小鼠认知功能改善。在SAE 的早期阶段，小胶质细胞介导的神经炎症对机体可能有一定的保护作用，但随着病情的恶化，小胶质细胞释放的炎症因子和神经毒性物质（如一氧化氮、ROS 等） 对神经元产生直接的毒性作用，可能导致神经元死亡，进而加剧SAE的发生发展。

2.5　缺血性脑卒中

根据世界卒中组织（WSO） 2022 年报道，卒中是导致严重残疾的主要原因，并且是仅次于冠心病的全球第二大死亡原因。缺血性脑卒中（ischemic strokes，IS） 在卒中里所占比例最大，占所有卒中的75%~80%。小胶质细胞的激活和极化参与IS 相关的脑损伤。IS 发生后，各种损伤相关分子从缺血核心区释放并扩散到缺血半暗区，小胶质细胞被激活并产生大量细胞因子，导致白细胞向脑损伤区域迁移，促进炎症反应，进而导致局部组织损伤加重。

当前研究已逐步阐明IS 病理进程中小胶质细胞介导的炎症反应分子机制。三结构域蛋白45（tripartite motif-containing 45，TRIM45） 在脑缺血诱导的小鼠脑组织中表达显著上调，它通过激活NF-κB信号通路，促进小胶质细胞释放促炎症细胞因子和趋化因子；通过使用腺相关病毒敲低小鼠大脑皮层、海马CA1 区小胶质细胞中的Trim45，发现Trim45 基因敲低能够减少小鼠脑梗死面积，降低神经功能损伤并改善认知功能。

沉默信息调节因子2 家族成员5 （silent information regulator 2 family member 5，SIRT5） 是蛋白质去乙酰化酶sirtuin 家族的一员，参与调控AD、PD等多种脑部疾病。研究表明，在原代小胶质细胞中， SIRT5 通过去除膜联蛋白A1（annexin A1，ANXA1） 的琥珀酰化修饰，激活小胶质细胞并释放促炎症细胞因子，从而加剧神经炎症和脑损伤。同样使用腺相关病毒敲低小鼠大脑皮层、海马CA1 区中小胶质细胞的Sirt5，随后进行大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）造模，发现Sirt5 基因敲低小鼠有更小的脑梗死体积、更低的神经功能缺陷评分以及更好的认知功能。

小胶质细胞在IS 后迅速激活，并通过分泌促炎症细胞因子参与神经炎症反应。虽然短期的神经炎症反应在一定程度上有助于清除受损的细胞并启动修复过程，但长期或过度的炎症反应会加剧神经损伤，影响脑功能的恢复。

3.　靶向小胶质细胞的CNS 炎症性疾病治疗策略

近年来，更多关于小胶质细胞参与免疫反应的分子机制和关键信号通路被发现，针对小胶质细胞的靶向干预和治疗方案逐渐丰富，如靶向细胞膜表面受体或胞内信号通路的分子治疗等。小胶质细胞作为CNS 中的主要先天性免疫细胞，通过调控炎症反应和清除病理性沉积物，在AD、PD 等多种CNS 炎症性疾病的发病机制中发挥核心作用。针对炎症信号的阻断疗法在疾病早期可能减缓病程进展，但在疾病中后期，由于小胶质细胞的老化和功能衰退，其治疗效果可能受限。因此，治疗策略需要考虑对炎症反应调控的时间窗。近年来，靶向调控小胶质细胞活化状态和炎症因子释放的治疗策略已成为CNS 炎症性疾病研究的重要方向。

3.1　细胞膜表面受体调节剂

小胶质细胞膜表面受体，包括胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R）、受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase，RPTK）、髓细胞触发受体2 （triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2） 等，其分别在不同的生理和病理情况下影响小胶质细胞的功能。小胶质细胞表面受体调节剂可通过作用于这些受体，调控小胶质细胞的活化状态、吞噬作用及炎症性细胞因子的释放，从而在维持神经系统的免疫稳态中发挥关键作用。

NLY01 是艾塞那肽（Exenatide，一种被批准用于治疗糖尿病的GLP-1R激动剂） 的脑渗透聚乙二醇类似物。一项对NLY01 在早期未经治疗的PD中的安全性、耐受性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验表明，2.5 mg 和5.0 mg 剂量的NLY01 组与安慰剂组相比，并未改善PD 患者的运动或非运动症状。马赛替尼（Masitinib） 作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制小胶质细胞活性，在神经退行性疾病中显示出神经保护作用。

一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的结果表明，Masitinib 治疗组与安慰剂组相比，Masitinib （每日4.5 mg/kg） 在改善AD患者认知功能方面表现出积极的效果。免疫球蛋白超家族成员TREM2 在正常脑小胶质细胞膜上表达。在Trem2 基因敲除的小鼠中，由Aβ诱导的小胶质细胞增殖和凋亡减少，并且小胶质细胞对Aβ的降解显著降低。AL002 是一种靶向TREM2 的人源化的单克隆免疫球蛋白G1 抗体。

一项首次在人体进行的Ⅰ期随机、安慰剂对照、双盲研究中，单次静脉注射AL002 显示出良好的脑靶点结合效果，AL002 可以剂量依赖性地降低脑脊液中可溶性TREM2 的含量，同时TREM2 信号通路和小胶质细胞募集相关的生物标志物表达增加。尽管个别临床试验中靶向调节剂未能显示出显著的临床改善作用（如用于治疗PD 的NLY01），但这些研究总体上仍揭示了小胶质细胞在疾病中的潜在治疗价值，未来仍需进一步的临床试验来验证其疗效和安全性。

3.2　细胞内信号通路调节剂

小胶质细胞会在神经损伤、炎症或疾病状态下激活，并通过各种胞内信号通路（如NF-κB、NLRP3、STAT 信号通路） 调节其功能和免疫反应。这些信号通路的失调可能损害整个神经元网络，导致CNS 的病理改变。目前已发现一些针对这些信号通路的小分子化合物或药物可用于小胶质细胞功能的调节。有研究表明： 新型视黄酸受体α （retinoicacid receptor α，RARα） 激动剂BT75，可以抑制由LPS 引起的小胶质细胞炎症反应，并通过调节蛋白激酶B （protein kinase B，PKB，又称AKT） /NF-κB 信号通路来减轻神经炎症，提高抗炎症因子如精氨酸酶1 （arginase1，ARG1） 和IL-10 的表达水平；在AD小鼠模型中，BT75 能减弱海马区小胶质细胞的激活，降低Tau 蛋白的磷酸化水平，显示出在AD中的神经保护潜力。

NLRP3 炎性小体在先天免疫传感和炎症控制中起着核心作用。NLRP3 信号通路可通过活化炎症小体导致IL-1β和IL-18 的成熟与分泌，进而引发炎症反应。使用NLRP3 特异性抑制剂达潘舒地（Dapansutrile，OLT1177） 能减少小胶质细胞的激活，通过抑制NLRP3 炎症小体，降低促炎症因子如IL-1β和IL-18 水平，从而缓解神经炎症，改善AD 小鼠的认知障碍。而MCC950 是一种可透过血脑屏障的口服NLRP3 抑制剂，同样能够有效抑制PD小鼠模型中的NLRP3 炎症小体激活，显著减少促炎症因子的释放，改善PD小鼠的运动能力及黑质纹状体多巴胺能神经元变性和α-syn 聚集。

美国食品药品监督管理局批准的首个通过免疫抑制作用治疗复发-缓解型MS 的药物芬戈莫德（Fingolimod，FTY720），除了用于治疗MS，还在脑缺血中表现出一定的治疗作用。有研究评估了FTY720 在脑缺血模型中的神经保护作用。FTY720 可减轻小胶质细胞介导的白质缺血后的神经炎症，并通过将小胶质细胞向M2 表型极化转变来促进少突胶质细胞的发生；在体外实验中，FTY720 对小胶质细胞M2 表型极化的影响在很大程度上被STAT3 选择性阻断所抑制，这表明FTY720 使小胶质细胞从M1 向M2 表型极化状态转变，可能是由STAT3 信号介导的。尽管以上研究主要集中在动物实验阶段，但这些发现为未来开发靶向小胶质细胞内信号通路的治疗策略及开展相关临床试验提供了重要的理论依据。

3.3　物理疗法

除以上化学药物治疗手段外，部分物理疗法作为一种更安全的治疗方法已经被广泛研究并在临床实践中展现出积极潜力。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 被报道具有抗炎症和调节小胶质细胞功能的作用。IS 后rTMS治疗可有效抑制缺血/再灌注诱导的M1 型小胶质细胞，促使其从M1 表型向M2 表型转变，显著减弱大鼠脑卒中后的行为缺陷和梗死体积。

而经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）对局灶性脑缺血小鼠的神经发生和神经炎症过程同样具有积极的调节作用。tDCS 可刺激神经发生，并抑制小胶质细胞向M1 表型极化，促进小胶质细胞向神经保护性M2 表型极化。尽管以上的研究仍处于动物实验阶段，但这些方法因其安全性、可操作性和较少不良反应，展现出对疾病治疗的巨大潜力，值得进一步深入探索。

4.　总结与展望

小胶质细胞作为CNS 中的关键免疫细胞，在神经炎症性疾病中具有双重作用。生理条件下，小胶质细胞通过适度调控神经炎症和清除病原体对神经元发挥保护作用。然而，在病理条件下，其过度激活可能导致炎症反应失控，加剧神经损伤。因此，明确小胶质细胞的动态调控机制并加以精准调节是未来研究的重点。

尽管目前针对小胶质细胞的治疗策略（如靶向细胞膜表面受体、胞内信号通路等） 在细胞和动物模型中显示出良好效果，但由于小胶质细胞在CNS 炎症性疾病中的作用和致病机制非常复杂，且不同患者的免疫系统状态和小胶质细胞的激活程度存在差异，这可能会导致靶向治疗的不稳定。未来的研究需要进一步深入解析小胶质细胞在CNS 炎症性疾病中的动态作用，尤其是如何区分其保护性与致病性功能。与此同时，通过开发新型药物递送系统（如纳米递送载体或靶向药物载体），探索靶向小胶质细胞保护性作用的调控策略，推动CNS炎症性疾病治疗的进一步发展。

来源：禹恺,帅哲玮,黄洪军,等.小胶质细胞在中枢神经系统炎症性疾病中的作用和机制研究进展[J].上海交通大学学报(医学版),2025,45(05):630-638.