作者：胡小义，伍海鹏，纪木火，南京医科大学第二附属医院麻醉科；杨建军，郑州大学第一附属医院麻醉与围手术期及疼痛医学部（现在南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科）

神经网络主要由兴奋性和抑制性神经元构成，是学习与记忆等认知功能的生物学基础。目前，探究兴奋/ 抑制(excitation/ inhibition， E/ I)的动态平衡是脑科学研究的核心科学问题之一。E/ I 平衡指的是神经系统中兴奋性和抑制性信号之间的相互作用与平衡， 这种平衡对神经网络的功能至关重要。

谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)分别是脑内最主要的兴奋性和抑制性神经递质，两者在代谢上相互转化，在功能上相互协调。作为中枢神经系统重要的抑制性递质，GABA 在脑功能稳态调节、动作电位发放控制、神经信息输出以及神经网络活动和同步化中具有极其重要的作用。GABA 能系统紊乱是众多神经退行性疾病相关认知功能受损的重要因素，包括GABA 能中间神经元功能异常或GABA 分布异常。本文主要就GABA能系统紊乱与神经退行性疾病关系的研究进展进行综述，为神经退行性疾病的有效防治提供新思路。

1.神经元分类与功能调控

神经元分类：大脑皮层主要由两类神经元构成，一类是兴奋性神经元，另一类是抑制性神经元，其中兴奋性神经元占80%， 抑制性神经元占20%。在正常情况下，这两类神经元细胞相互调控，使大脑处于兴奋和抑制的动态平衡。神经元最终的输出时空性，取决于这两类输入信号在该神经元上的时间和空间分布信息的整合结果。

GABA 能中间神经元功能调控：占神经元少数的GABA 能中间神经元对神经环路的功能平衡起着关键作用。GABA 能中间神经元是中枢神经系统主要的抑制性神经递质系统，介导抑制性突触传递作用，防止脑内神经元过度兴奋。

根据分子标记物不同，可将GABA 能中间神经元分为3 种主要类型，即微清蛋白(parvalbumin， PV)、生长抑素(somatostatin， SST)与血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide， VIP)中间神经元。PV 与SST 中间神经元是GABA 能中间神经元的两个主要亚型，大约40%的GABA 能中间神经元表达PV，30%的GABA能中间神经元表达SST。

在错综复杂的神经环路中，GABA 能中间神经元的分布和联系是不同的。作为主要神经元的PV 中间神经元可抑制锥体神经元活动，而SST 中间神经元会反馈抑制PV 中间神经元，VIP 中间神经元更多地通过抑制SST 和PV中间神经元发挥去抑制作用，其中以抑制SST 中间神经元为主要目标。

2.GABA 能中间神经元功能异常与神经退行性疾病

GABA 能中间神经元功能减弱：GABA 能中间神经元由于细胞代谢旺盛及其缓冲能力弱，对外界刺激敏感，因而易受应激的影响。当GABA 能中间神经元功能障碍，其减弱对锥体细胞的抑制，引起突触传递E/ I 失衡，破坏神经网络的有效活动，虽然兴奋性输入可能增加，但大多为“杂音信号”，最终引起突触可塑性损伤及认知功能障碍。

GABA 能中间神经元功能减弱涉及创伤性脑损伤(traumatic brain injury， TBI)、脑缺血、围术期神经认知功能障碍(perioperative neurocognitive disorders， PND)、癫痫、阿尔茨海默病(Alzheimer disease， AD)等多种神经退行性疾病的病理生理学。

1）TBI。TBI 在全球范围内是主要的致死致残因素之一。TBI 可导致大脑内环境的改变，此改变可能影响GABA 或相关神经递质的生成、释放或清除，从而影响突触后电流的强度和频率。另外，TBI可能也会伤害或破坏神经突触的结构，影响神经信号传输效率。动物模型研究表明，TBI 后出现大脑皮层中GABAA 受体亚基和GABA 合成的表达发生改变，海马CA1 区GABA 能中间神经元表达减少。

Kürten 等研究表明，TBI 后GABAA 受体稳定蛋白泛素-1 出现表达降低，GABAA 受体稳定蛋白泛素-1 与泛素蛋白酶系统相互作用，这在维持蛋白质正常形态、抑制和去除错误折叠等方面起着至关重要的作用。同样，TBI 受损皮层兴奋性神经传递增多，而抑制性神经传递减少，这些功能缺陷与PV和SST 中间神经元的选择性缺失有关。上述研究结果提示，GABA 能中间神经元功能减弱在TBI中发挥重要的作用。

2）脑缺血。脑缺血是指由于其血管的病理性收缩或阻塞或血液循环的缺失而引起脑组织灌注不足。短暂性或慢性脑灌注不足均可导致脑细胞的损伤或死亡。同时，脑灌注不足被认为是血管性痴呆的主要原因。在动物模型研究中，大脑缺血性损伤会导致与颞叶癫痫类似的海马CA1 区域损伤。虽然在缺血性损伤后CA1 区中间神经元总数未出现显著变化，但SST 中间神经元表达显著降低，提示缺血性脑损伤可能改变GABA 能中间神经元的功能。

Liu 等采用光遗传技术刺激对侧运动皮层中PV 中间神经元可以改善缺血性脑损伤大鼠的神经和运动功能，其主要是通过改善缺血性脑损伤大鼠受损半球的E/ I 平衡，进而改善运动功能，还减少了脑梗死体积，并提高了受损大脑半球的兴奋性。因此，深入了解缺血性脑损伤及其对神经传递系统造成的影响至关重要，这对于了解疾病机理和开发潜在的治疗方法有重要意义。

3）PND。PND 是一种常见的手术麻醉并发症，以记忆、注意力、语言理解和社交能力等损伤为特征，可导致患者生活质量下降，延长住院时间，增加病死率。术前即存在的PV 中间神经元功能减弱，对于手术打击和PV 中间神经元功能减弱的双重叠加下可增加大脑易损性。

一种可能的解释是，相对于SST 中间神经元，PV 中间神经元具有较高的能量需求，这使得PV 在应对应激时特别容易受到能量损伤。此外，中枢炎症介导的PV 中间神经元功能减弱是认知功能降低的重要因素。这些研究结果提示，PV 中间神经元功能减弱可能在PND 中发挥重要作用。

4）癫痫。癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。尽管抗癫痫药物能够控制疾病发作，但同时也带来一系列不良反应，并且高达35%的患者对药物无效。在Scn8a 基因敲除的癫痫动物模型中，PV 中间神经元功能发生改变：在体外实验中，内侧前额叶皮质区的PV 中间神经元输出发生了显著下降;在体内实验中，PV 中间神经元的活性也表现出明显的下降。

PV 中间神经元活性也会随着癫痫的发生而改变：在电刺激或给予毛果芸香碱后，海马神经调节蛋白-1(neuregulin-1， NRG1)的表达增加，而脑内输注NRG1 则能够延迟癫痫发作的发生，而单独抑制内源性NRG1 或特异性敲除PV 中间神经元中与NRG1 结合的ErbB4 受体均可加剧癫痫发生。鉴于GABA 能中间神经元在癫痫的病理生理学中扮演着重要角色，靶向GABA 能中间神经元可为该疾病治疗提供潜在的治疗策略。

5）AD。AD 是一种逐渐恶化的神经退行性疾病，通常影响中老年人群。AD 患者的特点是记忆力、思维能力和语言能力的持续下降，以及行为和社交能力的逐渐衰退。Aβ 斑块以及Aβ 的可溶性形式可引起与Aβ 接触的树突和胞体的局部改变，包括树突棘的局部丢失和胞体周围GABA 能中间神经元的丢失。

这些变化可能助推了神经元的过度兴奋，进而可能导致癫痫样活动的发生。在表达嵌合小鼠/ 人淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein， APP)和突变人早老素1(presenilin-1， PS1)双转基因的AD 小鼠模型中，疾病进展早期海马CA1 区锥体神经元的抑制性突触后电流减弱，而兴奋性突触后电流保持不变;海马突触中GABAA 受体亚基密度均降低。

在APP / PS1 双基因和APP / PS1 联合Tau 蛋白转基因的三转基因小鼠模型中，嗅球区域出现异常伽玛振荡，这些振荡可能与嗅觉行为的异常有关。Chen 等研究表明，通过增强GABA 能信号传导，可以缓解异常伽玛振荡和GABAA 受体的上调，提示GABA 能信号传导在AD 早期症状的治疗中具有潜在价值。一项使用携带人类AD 风险基因载脂蛋白E4(apolipoproteinE4， ApoE4)的小鼠研究也报道SST 中间神经元的显著损失，但主要发生在齿状回而非CA1 区，这些改变与水迷宫测试中的空间学习受损相关。

在AD 小鼠模型中，ApoE4 基因的敲除会导致海马过度活跃，并伴随海马区GABA 能中间神经元功能减弱。随着年龄的增长，男性与女性的大脑E/ I 变化表现出显著的性别差异，ApoE4 在女性中对海马的E/ I 影响更大，这可能与早期AD 病理过程有关。AD 患者的大脑和脑脊液中GABA 水平较低，GAD65/67、GABAA 受体和GABA 转运体也有所减少。这种大脑中GABA 能系统成分的减少，提示GABA 能系统易受AD 病理影响，这可能是开发药物策略和新型AD 生物标志物的潜在目标。E/ I 平衡在AD进程中起到关键作用，也为AD 的治疗提供了一种新的潜在途径，即通过调节E/ I 平衡来改善AD 症状。

GABA 能中间神经元功能增强：除GABA 能中间神经元功能不足外，GABA 能中间神经元功能增强介导中枢过度抑制亦可引起学习记忆功能障碍，其机制可能与过度抑制介导的兴奋性输入降低有关，从而损伤突触间的长时程增强(long-term potentiation， LTP)作用。通过增强前额叶PV 中间神经元张力，重复甲基苯丙胺暴露可诱发认知功能障碍;而降低PV 中间神经元活性可以挽救甲基苯丙胺诱导的认知功能缺陷。

在慢性应激诱导的抑郁动物模型中，可以观察到内侧前额叶皮层GABA能释放增加，其过度抑制锥体神经元输出，这可能与前额叶皮层功能减退和行为功能障碍有关。在脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)诱导的神经炎症动物模型中，海马PV 中间神经元表达显著增加，其介导的过度抑制与抑郁样症状及工作记忆受损相关，使用氟马西尼拮抗过度抑制可逆转此损伤。

在神经炎症后期，PV 中间神经元功能降低，这可能是神经网络在保护自身以防过度兴奋导致的细胞损伤，其机制可能是SST 中间神经元功能增强反馈抑制PV 中间神经元。然而，当这些适应性反应或抑制变得不适当时，可能导致病理性的结果，比如在某些神经退行性疾病中所见的超常抑制和认知衰退。另一项神经炎症动物模型的研究表明，LPS 腹腔注射引起内侧前额叶抑制性电流增加，而抑制中枢炎症不仅逆转抑制性电流增加，也改善动物的焦虑抑郁样表现。

有趣的是，在母体免疫激活动物模型中发现子代PV 中间神经元呈现双向改变，青少年时期表达显著增加，而成年期表达则显著降低，这些改变均与神经精神症状有关。以上结果提示，GABA 能中间神经元功能双向改变在疾病不同发展阶段的学习记忆障碍中均发挥重要作用。以上发现具有重要的理论及临床意义，即对于某认知功能损伤个体，应评估患者是处于中枢抑制不足亦或抑制过度不同状态，从而实施个体化治疗。

3.GABA 分布异常与神经退行性疾病

GABA 受体分布：GABA 通过作用于GABAA、GABAB 和GABAC 三种亚型受体发挥生理效用，其中主要通过和突触后膜上GABAA 离子型亚基受体结合，引发配体门控离子通道开放，从而发挥抑制作用。GABAA 受体根据其分布及激活后电生理特性可分为两大类：突触内GABAA 受体和突触外GABAA 受体，前者介导GABA 能中间神经元的时相性抑制电流(GABA 与突触内GABAA 受体结合具有低亲和力)， 而由低浓度的GABA 激活突触外GABAA 受体引起的新型抑制作用，即紧张性抑制电流(GABA 与突触外GABAA 受体结合具有高亲和力)失活时间更长，对神经元兴奋性的影响更加明显。因此，GABA 的异常分布可能通过与突触外GABAA 受体结合，显著影响神经元的兴奋性。

GABA 的合成和分解途径：GABA 的异常分布主要与其合成和清除这两个过程有关。已知可调节GABA 合成和分解的脑细胞包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的前体细胞。星形胶质细胞比其他类型的细胞具有位置优势，其作为“三方突触”的一部分，并且与介导紧张性抑制的GABA神经元突触外GABAA 受体非常接近，这使得他们适合通过在缓慢的时间尺度上调节GABA 活动来控制各种高级认知功能。此外，星形胶质细胞不同于其他脑细胞， 它们至少有一种合成和清除GABA 所需的所有机制。因此，星形胶质细胞释放出的GABA 可能强烈抑制邻近神经元从而引起突触传导、可塑性和记忆的损伤。

1）星形胶质细胞合成GABA 途径。谷氨酸可通过谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase， GAD)转化为GABA，GAD 在哺乳动物中有两种同型酶：GAD65 和GAD67，它们在不同的脑区和细胞类型中有差异性表达。尽管GAD 主要在抑制性神经元中表达，但星形胶质细胞中也存在GAD，星形胶质细胞中确实存在谷氨酸向GABA 转化的途径。GAD 将谷氨酸转化为GABA 后，GABA 可能通过反向转运或胞吐从星形胶质细胞中释放出来。

在AD动物模型中，GABA 的增加也可由单胺氧化酶和二胺氧化酶(腐胺降解途径中的关键酶)表达增加引起。GABA 的增加又可通过星形胶质细胞Bestrophin-1 通道释放且作用于突触外GABAA 受体，而应用单胺氧化酶或二胺氧化酶抑制剂或低表达Bestrophin-1 均可降低星形胶质细胞介导的GABA 释放，从而改善AD 动物的认知功能障碍。

在大多数情况下，GABA 主要是与突触内GABAA 受体结合发挥作用，但星形胶质细胞释放的GABA 可能通过扩散进而与突触外GABAA 受体结合发挥调控作用。总的来说， 皮层星形胶质细胞释放的GABA 可以通过结合突触外GABAA 受体发挥更广泛的调控作用，这种现象被称为“星形胶质细胞源性的GABA 介导的紧张性抑制”。

时相性抑制是中间神经元发挥其生理功能最为基本的方式，而紧张性抑制则持续抑制神经元的活动。同时，星形胶质细胞源性的GABA 表达水平与紧张性抑制呈显著正相关性，即星形胶质细胞源性的GABA 水平越高，其介导的紧张性抑制也越强。突触外GABAA受体的活化对神经元的兴奋性有着重要的调节作用，但过度的紧张性抑制将会引起神经元兴奋性异常，导致众多神经退行性疾病的发生。这提示靶向抑制星形胶质细胞源性GABA 介导过度的紧张性抑制很可能为治疗围术期相关认知功能障碍提供新的思路。

2）星形胶质细胞分解GABA 途径。GABA 在细胞外不发生酶降解，其浓度必须通过GABA 转运体(γ-aminobutyrate transporter， GAT)的再摄取来精确调节，以避免对神经元回路功能产生不必要的抑制作用。GAT 主要由GAT1、GAT2 和GAT3 等组成。GAT2 主要在软脑膜中表达，调节脑脊液中的GABA 浓度，但其对神经传递的影响却较小。相比之下，GAT1 和GAT3 存在于整个大脑中。

GAT1 主要在大脑皮层、丘脑、基底节和小脑的表达，特别是在抑制性神经元的轴突末端和邻近突触间隙的星形细胞突中高度表达。因此，GAT1 被认为主要是调节突触GABA 浓度和限制突触外溢出。然而，GAT3 主要在星形胶质细胞上表达，并可能优先参与调节细胞外GABA 浓度。

这些不同的作用可能允许GAT1 和GAT3 选择性地“调节”突触和突触外抑制的强度。在自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental allergic encephalomyelitis， EAE) 的小鼠模型中发现，增强的GABA 能神经元抑制作用与海马CA1 区锥体细胞兴奋性的降低相关，这可能对认知功能缺陷产生影响。在EAE 模型中，海马区GAT3 的表达水平降低，这可能与增强的GABA能神经元抑制作用有关。

4.小  结

神经退行性疾病与GABA 能中间神经元的功能紊乱密切相关。大脑中这些神经元的功能改变和分布异常导致了E/ I 失衡。这种E/ I 失衡被认为是多种神经退行性疾病，如创伤性脑损伤、脑缺血、围术期神经认知功能障碍、癫痫和阿尔茨海默病等的病理基础。深入理解这些神经元的分子机制和调控路径对于开发新的神经退行性疾病治疗策略具有重要意义。

来源：胡小义，伍海鹏，杨建军，等.γ-氨基丁酸能系统紊乱与神经退行性疾病相关性研究进展[J].临床麻醉学杂志，2025，41(01)：83-88.