“这些肺需要某物”

女，26岁，有囊肿性纤维化，是进展性的。未进行肺移植，可能在其30岁时会进行。其呼吸道样本培养结果对那些在医院工作的人来说是非常熟悉的：她的呼吸道被铜绿假单胞菌定植，并对所有测试的抗菌药都耐药。

目前，病人情况稳定，没有活动性感染。然而，在病人进行肺移植前后，可能会发生呼吸系统的感染，而肺移植可能会挽救她的生命，她需要“某物”可以清除铜绿假单胞菌。

可能的ceftolozane /他唑巴坦就是“某物”么？这种联合性药物可以清除定植在其呼吸道上的铜绿假单胞菌么？美国食品和药品管理局（FDA）批准了其治疗肺部感染的剂量么？我们如何明智地使用这种药物？

清除这类微生物需要团队的努力。对此案例，我们提出了自己的方法，并结合各学科专家的观点。

ceftolozane /他唑巴坦是什么药？

ceftolozane /他唑巴坦（zerbaxa™）是一种广谱头孢菌素，将一种已知的β-内酰胺酶抑制剂和他唑巴坦按照2:1的比例配制。1.5 g 剂量的ceftolozane /他唑巴坦由1 g ceftolozane和0.5 g 他唑巴坦组成。这是FDA批准用于治疗复杂性尿路感染（UTIs）和复杂性腹腔内感染（与甲硝唑联合）的剂量。

ceftolozane /他唑巴坦对大多数革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌和肠杆菌，但对产金属β-内酰胺酶和丝氨酸酶的细菌缺乏活性。

化学结构与头孢他啶相似，在头孢菌素核上，有一个较大和较重的侧链，其对铜绿假单胞菌有潜在的抗菌活性，包括产AmpC酶的菌株。细菌有多种途径产生耐药机制，特别是铜绿假单胞菌，包括外排泵，通过膜孔蛋白通道减少吸收，改变青霉素结合蛋白。他唑巴坦的加入增加了药物对产β-内酰胺酶肠杆菌的抗菌活性，否则对ceftolozane产生耐药。

来自美国32个医疗中心的监测数据已经表明，ceftolozane /他唑巴坦在最低抑菌浓度（MIC）≤4μg／ml时，近2000株铜绿假单胞菌中有96.1%株被抑制，显示比其他测试的头孢菌素以及哌拉西林/他唑巴坦头孢菌素和碳青霉烯类更强大的抗菌活性。

此外，这种增强的活性也对耐多药（MDR）菌株（MIC50、2µg/ml；MIC90，8µg/ml）和广泛耐药株（MIC50、4µg/ml；MIC90，16µg/ml）保持较好的抗菌活性。

这些数据，结合已知的良好的药代动力学、药效学、安全性、和β-内酰胺类抗菌药疗效特征，使ceftolozane /他唑巴坦成为治疗革兰氏阴性感染的一个有吸引力的选择药物，尤其是疑似铜绿假单胞菌感染时。

与其他β-内酰胺类抗菌药一样，疗效的关键因素是血浆中药物浓度高于杀死微生物的MIC的时间比例（T＞MIC）。基于中性粒细胞的动物感染模型，T＞MIC的时间达到35%，可清除90%的产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌；T＞MIC的时间达到31.5% - 39%，可清除90%的铜绿假单胞菌。

每8小时1剂量1 g的 ceftolozane有望在几乎所有肾功能正常的，有尿路感染或腹腔内感染的，MIC≤4 μg/mL的患者体内达到以上目标。FDA和美国临床和实验室标准协会（CLSI）定义的灵敏性标准中，ceftolozane /他唑巴坦对肠杆菌科细菌的是≤2 / 4 µg/mL，对铜绿假单胞菌的是≤4 / 4 µg/mL。

ceftolozane /他唑巴坦的副作用类似于其他β-内酰胺类抗菌药。在临床试验中最常见的不良反应是胃肠不适和头痛。与其他抗生素相似，过敏反应和肠道菌群改变导致的艰难梭菌感染是主要的担心问题。

另一个担心的问题是，肾功能发生变化的患者剂量不足的可能性。密切监测此类患者的肾功能是至关重要的，以便于进行剂量调整。

临床研究和FDA批准

利用这些基础数据，进行大规模的临床试验以评估ceftolozane /他唑巴坦治疗复杂性尿路感染和腹腔感染的疗效。在一项多中心、国际尿路感染试验中，比较 ceftolozane /他唑巴坦和左氧氟沙星的疗效。研究显示，静注 ceftolozane /他唑巴坦1.5 g，每8小时一次，治疗7天，治愈率为77%；而静注左氧氟沙星 750 mg,每天一次，治疗7天，治愈率为69%。

值得注意的是，在研究中ceftolozane /他唑巴坦较左氧氟沙星有明显优势，可能是左氧氟沙星组耐药菌高于ceftolozane /他唑巴坦组（28% vs 3%）。当这种差异被纠正后，药物的疗效是相似的。

ceftolozane /他唑巴坦联合甲硝唑 vs美罗培南治疗复杂性腹腔感染。ceftolozane /他唑巴坦1.5 g加甲硝唑500 mg，每8小时一次，治疗4-14天与美罗培南1 g每8小时一次，治疗结果相似（分别为83%和87.3%）。

基于以上结果，ceftolozane/他唑巴坦在2014年12月得到FDA批准用于治疗成人复杂性尿路感染或腹腔内感染。该批准加快了药物的审批，因为药物为治疗感染性疾病产品，其适应症正在迅速审查中。临床医生需要一起讨论，以确定这种药物的最佳使用（图）。

图：处方抗菌药物管理的角色，药剂师，以及使用ceftolozane /他唑巴坦临床微生物学家。

回到我们最初的问题：

问题：如果患者罹患一种侵袭性下呼吸道感染，我们应该使用这种药物吗？

答案：是的

问题：该药对患者气道内定植的铜绿假单胞菌有抗菌活性么？

答案：可能

如前边所述，来自美国32个医疗中心的监测数据已经表明，ceftolozane /他唑巴坦在最低抑菌浓度（MIC）≤4μg／ml时，铜绿假单胞菌中超过95%被抑制。我们需要对患者体内分离的铜绿假单胞菌进行敏感性检测，但这说起来容易做起来难。

患者后续药敏检测和治疗且看后续文章。

医脉通编译自：Ceftolozane/Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa Infections: Going Beyond the Package Insert.Medscape.2016

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