克雅病(CJD)是最常见的人传染性海绵状脑病(TSE)，后者又称人朊蛋白病(prion disease)，是一类少见的、致死性、亚急性中枢神经系统退行性疾病。

朊蛋白病具有以下特点：①包括GSS综合征、kuru病、家族性致死性失眠症(FFI)、朊蛋白相关脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、变异型蛋白酶敏感朊蛋白病(VPSPr)以及CJD。CJD又包括散发型(sCJD)、遗传型(gCJD)、医源型(iCJD)及新变异型(vCJD)。

②动物亦可发生这类疾病，与人朊蛋白病统称为传染性海绵状脑病(TSE)。③这类疾病的流行病学复杂而特殊，可以遗传，可以散发，也可以为获得性感染。④引起该类疾病的病原体朊蛋白具有传染性，vCJD的出现提示该病又可通过食物传播。见表1。

一、流行病学

CJD呈全球流行，年发病率1/百万～2/百万，多数为散发型(90％)，其次为遗传型(9％)，医源型及新变异型发病率最低(约1％)。gCJD是由PRNP基因的多种突变引起，包括点突变、插入突变及删除突变，呈常染色体显性遗传的特点。

iCJD为医疗诊治过程中使用朊蛋白污染的药物、器材或医疗器械等而获得。常见的感染途径有器官移植(角膜、脊髓、硬脑膜、肝脏)，垂体来源激素(生长激素、促性腺激素)的应用，输血及血制品等。

生长因子相关的iCJD主要发生在法国，至今已发现200余例患者；经由角膜移植感染iCJD者主要发生在日本，共发现200余例。vCJD于1996年首次在英国报道，由于食入TSE病牛肉而感染。

之后发现，vCJD还可通过输血传播。至今共有12个国家有vCJD病例报道。截至2012年4月英国共诊断176例vCJD，其中3例由于输血感染。除英国外，截至2010年底，受影响最大的法国共报道25例vCJD。

有研究统计了日本1999--2009年诊断的1 222例克雅病，其中sCJD 75．5％，gCJD 17．7％，iCJD 6．6％(其中包括80例硬脑膜移植相关的CJD及1例vCJD)，3例(0．2Y0)未分类，平均年发病率0．85/百万。截至2010年硬脑膜移植相关的iCJD共有138例，为全球之最。

二、分子基础及病理改变

CJD属于神经系统变性病，其发病的分子基础在于正常朊蛋白(PrPc)结构改变形成异常朊蛋白(PrPc)并在神经系统沉积。PrPc为主要在神经元及神经胶质细胞中高度表达的可溶、富含a-螺旋的单体细胞膜糖蛋白，能被蛋白酶或去污剂降解。其生理功能尚未明确，可能与突触信号传导及铜离子转运有关。

PrPsc为PrPc构象改变形成的致病分子形式，富含8一片层结构，不可溶解且不能被蛋白酶或去污剂降解，易在细胞内形成淀粉样沉积。PrPc与PrPsc的氨基酸序列完全相同，区别在于空间结构不同。故CJD还属于由于蛋白质错误折叠的“分子构象病”。

在gCJD中，朊蛋白基因PRNP突变可使关键位点的氨基酸发生改变，造成PrPc折叠错误，引起空间结构改变，形成PrPsc。老年、应激、紫外线及某些药物等也可引起PrPc空间构象改变，这些因素可能与sCJD的发生有关。

在iCJD及vCJD中，PrPsc则扮演着“病原体”的角色，赋予CJD具有“传染性”这一特点。但PrPsc不同于细菌、病毒等一般意义上的病原体，其为不具有核酸结构的蛋白质。其增殖基于自我催化进行蛋白构象转化的过程。

以下3点支持朊蛋白具有传染性的特点：(1)“在朊蛋白病动物模型中，PrPc的表达对于典型病理改变是必需的”得以证实。(2)“以PrPc作为底物生成PrPsc的无细胞模型体系”成功建立。(3)重组PrPc重新折叠可以制备具有传染性的朊蛋白。

CJD典型的神经病理表现为神经元空泡变性、缺失，星形细胞和神经胶质细胞增生及脑海绵样改变，有时有淀粉样斑块形成。不同类型克雅病累及的神经解剖部位及严重程度不同，从而导致临床表现不同。

三、临床及病理表型

CJD根据流行特征分为：sCJD、gCJD、iCJD及vJCD。朊蛋白具有不同的生物化学特点，由此引起的不同类型CJD的临床表现及病理表型亦有区别。

(一)sCJD

 sCJD一般累及老年人，病程较短。典型的sCJD临床表现早期主要为注意力不集中、记忆力减退、性格改变等；中期主要为进行性痴呆、肌阵挛发作和其他癫痫发作">癫痫发作；晚期主要为无动性缄默、去皮层强直或昏迷，肌阵挛发作逐渐减少，多因感染等并发症死亡。

临床表现以快速发展的进行性痴呆和肌阵挛最具特征性。根据临床表现sCJD亚型可分为：Heidenhain型(典型痴呆型，伴有视力、肌阵挛、频发癫痫症状)、Brownell-Oppenheimer共济失调型(小脑性共济失调，晚期进展至痴呆)、丘脑型及广泛脑病型。

sCJD临床病理表型具有多样性。分子基础研究表明，其多样性与PRNP基因129位密码子多态性及PrPsc的生物化学特性有关。在普通健康人群，PRNP基因129位密码子以MV杂合子最常见(在白种人中占51％)，其次为MM纯合子(37％)，再次为VV纯合子(12％)；而对于sCJD患者，71．6％为MM纯合子，11．7％为MV，16．7％为VV。

日本1 222例CJD临床分析，97．5 o/60 sCJD为129位纯合子型。根据PRNP 129位密码子多态性及PrPsc被蛋白酶K消化后双向电泳特点将PrPsc可分为6型(MMl、MM2、MVl、MV2、VVl、VV2)。其中，MMl和MVl临床病理表型无异，故合并为一型。

MM 2型根据病理累及大脑皮质(cortical)及丘脑(thalamus)而表现的临床类型不同，进一步分为MM 2C和MM 2T。这样，sCJD可分为以下6种临床病理表型：MM/MV 1、MM 2C、MM 2T、MV 2、VVl、VV2。

(二)gCJD

 gCJD表型也具有多样性，与PRNP基因本身突变及与129位密码子多态性有关。与gCJD表型相关的基因突变有：Aspl78Asn、Vall29正常变异、Vall80Ile、Thrl83Ala、Glul96Lys、Glu200Lys、Val203Ile、Ar9208His、Val2lOIle、Glu211Gln、Met232Arg等。

gCJD发病多见于30～55岁，数月至数年死亡。临床表现首先出现意识障碍、记忆力下降，接着出现共济失调和肌阵挛。有时精神症状也可出现，包括妄想、幻觉和其他神经症状，如局灶或全身虚弱、僵硬、运动迟缓、震颤、舞蹈症、癫痫样发作、视力障碍和异手综合征等。

(三)vCJD 

vCJD发病早，病程长，起初表现为行为或精神异常，随后出现感觉异常，最后进展至共济失调及痴呆。vqD临床病理表型比较单一，病理表现为多发簇状淀粉样斑块在大脑和小脑皮质沉积，几乎均发生于PRNP 129位为MM纯合子的个体，而MV杂合子及VV纯合子可能为抵御感染的基因屏障。

但输血感染的vCJD发现，提示基因屏障不足以抵制感染。另有研究表明，vCJD病原体可以在非MM纯合子个体中枢神经系统外复制，如有研究证实VV纯合子患者阑尾中有朊蛋白的存在。

(四)iCJD

根据感染来源不同其表型不同。硬脑膜移植相关的iCJD临床表现与sCJD相似，然而生长激素相关的iCJD通常表现为进行性发展的小脑综合征。

四、实验室和辅助检查

(一)脑脊液检查

脑脊液常规和生化检查正常或有轻度蛋白增高。脑脊液14-3-3蛋白、神经特异烯醇化酶(NSE)、S100b和微管相关蛋白(Tau)的测定对早期诊断CJD有一定意义，其中14-3-3蛋白最常用，但其灵敏度及特异度较差，许多急性脑损伤也可升高。

应用基质辅助激光解析电离飞行时问质谱技术进行脑脊液胸腺素β4水平测定有助于鉴别CJD与其他表现为痴呆的疾病，其灵敏度为100％、特异度为98．5％。

(二)PrPsc检测

检测组织或标本中的PrPsc可以确诊CJD，具体方法有免疫组化、免疫印迹法、酶联免疫吸附试验、构象免疫分析技术、PrPsc蛋白错误折叠循环扩增法(PMCA)等。

(三)脑电图检查

脑电图检查是CJD诊断和病情随访的重要辅助指标。病程早期常在额叶出现慢波，逐步出现周期性波幅的同步放电(periodicsharp wave complex，PSW)，在弥漫性慢波的背景上出现周期性的尖波、三相波或多相波，周期多为1～2次/s。

这种周期波为阵发性，反复查脑电图或行动态脑电图检查可大大提高阳性率。DWMRI显示基底节异常者PSW出现率高，有些患者可始终不出现PSW。在病程晚期，PSW消失，无随访脑电图的必要。

(四)神经影像学检查

常规头颅MRI检查除可发现晚期患者脑萎缩外，一般无其他异常发现。弥散磁共振加权成像(DWI)和液体衰减反转恢复序列(FLAIR)检查对CJD早期诊断具有重要价值，较常规MRI检查敏感。

在sCJD患者DWI检查早期特异性地表现为沿皮层沟回走行的带状高信号(飘带征)和(或)双侧基底核区的异常高信号，该表现较脑电图周期性三相波、脑脊液异常、甚至比临床痴呆和肌阵挛出现更早、更敏感。

早期高信号改变可不对称，随病程进展逐渐趋于对称。DWI异常信号最早出现在发病后1个月。有研究认为，DWI异常信号在sCJD诊断中特异度高达93．80，灵敏度为92．3％～1000。sCJD常以顶枕灰质异常为主，gCJD以尾核为主，vCJD以丘脑枕异常为主。

(五)组织活检

脑组织活检和咽扁桃体淋巴结活检，特别是脑组织活检免疫组化染色见到PrPsc阳性斑的沉积，有诊断价值。

(六)其他

电镜检查可发现异常脑纤维(即瘙痒症相关纤维)存在。提取患者DNA对其朊蛋白粒子进行分子遗传学分析，可以诊断gCJD。

五、诊断标准

依诊断依据不同，临床CJD分为：确诊CJD，拟诊CJD及可疑CJD。所有诊断均应排除其他引起痴呆的疾病。

(一)sCJD

(1)确诊：尸检或脑组织活检具有典型/标准的神经病理学改变，和(或)免疫细胞化学和(或)Western印迹法确定为PrPsc，和(或)存在瘙痒病相关纤维。(2)拟诊：临床表现进行性痴呆，在病程中出现典型的脑电图改变，和(或)脑脊液14-3-3蛋白阳性，临床病程短于2年。

以及具有无动性缄默外还具有以下临床表现之一：①肌阵挛；②视觉或小脑症状；③锥体和(或)锥体外系症状。(3)疑诊：具有进行性痴呆，临床病程<2年。

以及至少具有以下4种临床表现中的2种：①肌阵挛；②视觉或小脑症状；③锥体和(或)锥体外系症状；④无动性缄默。

(二)gCJD

确诊或临床诊断gCJD患者，具有本病特异的PrP基因突变和(或)一级亲属中具有确诊或临床诊断的gCJD病例。

(三)vCJD

诊断依据包括病史、临床表现和实验室检查。

(1)病史：

①进行性神经精神障碍；②病程≥6个月；③常规检查排除其他疾病；④无医源性接触史。

(2)神经精神表现：

①早期精神症状(抑郁、焦虑、情感淡漠、退缩、妄想)；②持续性疼痛或感觉异常；③共济失调；④肌阵挛、舞蹈症、肌张力紊乱；⑤痴呆。

(3)辅助检测：

①脑电图无典型的sCJD波型，或未进行脑电图检测；②MRI质子密度相出现双侧丘脑后结节部高信号。

(4)扁桃体活检阳性：

具有(1)①和vCJD神经病理学诊断(大脑和小脑广泛的空泡样变及“花瓣样”的PrP斑块沉积)者为确诊病例；具有(1)和(2)中的任意4项，和(3)或(1)和(4)者为拟诊病例；具有(1)和(2)中的任意4项，和(3)①者为疑似病例。

(四)iCJD 

在sCJD诊断的基础上具有：①接受由人脑提取的垂体激素治疗的患者出现进行性小脑综合征；②确定的暴露危险，如曾行硬脑膜移植、角膜移植等手术。

六、鉴别诊断

CJD应与其他表现为痴呆的疾病相鉴别，如阿尔兹海默病、帕金森病等，此外，还应与各种急性、亚急性起病的脑病相鉴别，如Vit B12、Vit B1缺乏，甲状腺功能低下等代谢性脑病，CO中毒等各种中毒性脑病，中枢神经系统副肿瘤综合征，边缘叶脑炎等。尤其是表现为快速进行性痴呆(rapidly pro—gress dementia，RPD)的疾病。

边缘叶脑炎(感染性，副肿瘤性及非副肿瘤性自身免疫性)选择性累及边缘叶结构(海马、杏仁核、下丘脑、岛叶及扣带回皮质等)，I临床表现为边缘叶结构功能障碍，有时与CJD表现难以鉴别，其脑电图可表现为弥漫性慢波、或双颞叶慢波、或棘波存在。

中枢神经系统副肿瘤综合征在发现原发性肿瘤之前，可主要表现为记忆力减退、痴呆、小脑症状、肌阵挛等中枢神经系统表现，与CJD表现类似，但其多呈亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，特征性症状包括小脑变性及边缘叶脑炎等。

脑脊液检查细胞数增多，蛋白及IgG水平升高。血清和脑脊液抗神经元抗体(抗-Hu)、抗小脑浦肯野细胞抗体(抗-Yo抗体)等自身抗体呈阳性。

艾滋病相关痴呆综合征临床可表现为情感(淡漠、易激惹、躁狂等)，行为(人格改变、反应迟钝)，认知(记忆力减退、思维缓慢、语言障碍等)，运动(步伐不稳，丧失平衡，震颤等)等方面的异常，有时临床表现与CJD相似，凭借高危性行为、静脉药瘾等流行病学史及HIV抗体、HIV-RNA、CD4+T淋巴细胞计数检测可资鉴别。

RPD一般指从最初症状出现在1～2年内进展至痴呆。许多中枢神经系统疾病临床均可表现为RPD，在诊断CJD之前一定要除外其他引起RPD的疾病，尤其是可以治愈的疾病，以免耽误患者的诊疗。

Sala等汇总分析了49例表现为RPD的患者，其中非朊蛋白神经变性疾病36．8％，CJD30．6％，血管性痴呆8．2％，中毒代谢性疾病8．2％，其他疾病16．2％。患者的平均生存时间为(8．6±9．5)个月。

CJD患者的生存期比其他神经系统疾病短。美国国家朊蛋白病病理监测中心对2006年1月至2009年12月临床诊断为朊蛋白病的1 106份脑组织标本进行了病理检查，其中352例(32％)朊蛋白检测阴性，对304例进行了组织病理学检测，结果提示阿尔兹海默病(154例)、血管性痴呆(36例)为该类疾病中最常见者。

71例为潜在可治愈性疾病，包括免疫性疾病、肿瘤、感染或代谢性疾病。运动障碍在痴呆型疾病中常见，仔细判别运动障碍的特点有助于CJD的鉴别。研究表明，共济失调及辨距障碍在CJD中较阿尔兹海默病及路易体痴呆更常见，阿尔兹海默病及路易体痴呆运动减少发生率为CJD的1/5。

七、防治

CJD无特效疗法，主要是对症支持治疗及加强护理。根据临床症状给予抗惊厥药，抗肌阵挛药，抗精神病药物等；加强营养支持。因CJD具有一定的传染性，需做好患者的隔离和医护人员的防护。

患者的分泌物、尿液、粪便及病房不需特殊消毒处理，污染有患者血液或其他组织的物品可用2％游离氯的NaClO或2 mol/L NaOH表面覆盖浸泡1～2 h进行处理。

医务人员尽量避免直接接触患者的血液和脑脊液，一旦暴露应立即用大量清水冲洗；日常接触患者最好带手套，但无需呼吸道防护。

对于CJD密切接触者无需进行隔离或临床观察。由于vCJD可通过血液传播，故对引起vCJD血源传播的途径应进行严格管理。首先，对于所有临床诊断的CJD患者进行献血记录追查，如果既往曾献血，则追踪所有受血者，并限制受血者进一步献血、组织或器官捐献。

其次，严格筛选献血者。有国家禁止曾在英国、法国甚至欧洲等地区居住者献血。英国2004年制定了“限制1980年以来曾输过血制品者作为献血者”的政策，以避免vCJD的二次传播。最后，对于血制品应进行恰当处理。

目前，有些厂家正在研制过滤装置，以去除血制品受朊蛋白的污染。输注去除白细胞的红细胞，单一来源血小板成分输注可减少感染风险。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)