鲁智豪 教授

• 北京大学博雅特聘教授

• 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师

• 抗肿瘤药物早期临床研发北京市重点实验室主任

• 国家自然科学基金青年项目A类（原国家杰青）

• 国家万人计划青年拔尖人才

• 中国抗癌协会青年科学家奖

• 北京市医管中心登峰人才

• 美国Johns Hopkins医院肿瘤博士后

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会食管癌专业委员会主任委员

• 2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）

• 近5年以通讯/第一作者在Nature, BMJ, Nature Medicine, JCO等杂志发表文章30余篇

目前局部进展期食管癌的标准治疗方式是新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT），但由于nCRT面临疗效瓶颈和手术并发症风险的双重挑战，真实世界中新辅助同步放化疗的实施率较低，这促使研究者积极探索更优的新辅助治疗方案。随着免疫治疗的兴起，我国食管癌术前新辅助治疗策略正在发生着深刻变革，尤其是ESCORT-NEO研究结果促使“新辅助卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇和顺铂+食管切除术”列为2025年CSCO指南的II级推荐。正是在此背景下，本年度涌现了多项旨在优化新辅助治疗策略的对比研究，为评估其疗效及安全性提供了新的循证医学证据。

（1）新辅助免疫化疗（neoadjuvant immuno-chemotherapy, nICT）对比nCRT：福建省肿瘤医院李建成教授团队牵头的REVO研究是一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验，共纳入104例可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，随机分配至nICT组（卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂）或nCRT组。结果显示，nICT组的病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率为32.7%（17/52），与nCRT组的34.6%（18/52）相当，达到了非劣效性终点（pCR率比0.94，90%CI 0.60-1.49）。安全性方面，nICT组的3级及以上治疗相关不良事件（Treatment related adverse events, TRAEs）发生率显著低于nCRT组（19.2% vs 33.3%），提示nICT在保证疗效的同时具有更好的耐受性^[1]。真实世界对比研究进一步补充了生存数据，多个回顾性研究发现nCRT组与nICT组的pCR率无显著差异，但nICT组的3年总生存（overall survival, OS）率可达70-80%，显著优于nCRT组^[2-4]。

（2）新辅助免疫放化疗（neoadjuvant immuno-chemoradiotherapy, nICRT）对比nCRT：今年PALACE-2、NEOCRTEC1901等多项单臂研究提示nICRT的pCR率可达45-50%，3年OS率达70-90%^[5-7]，但是仍然缺乏头对头比较。2026年ASCO-GI会议报告了一项II期随机对照研究，结果显示贝莫苏拜单抗联合同步放化疗的pCR率和主要病理缓解（major pathological response, MPR）率分别为50%和78%，高于单纯nCRT组的42%和63%^[8]，提示在nCRT基础上联合免疫治疗可能有助于进一步提高pCR率。然而，这一pCR率的提高能否转化为生存获益，仍需未来更大型、长期的随机对照研究进一步验证。

（3）nICRT对比nICT：SCIENCE研究是一项全国多中心、随机对照III期临床试验，主要探索nICT、nICRT与单纯nCRT在局部晚期可切除食管鳞癌中的疗效与安全性，主要终点为pCR率和无事件生存（Event-free survival, EFS）时间。该研究最新结果显示nICRT组（n=74）表现出最高的56.8% pCR率，而nICT组（n=71）与单纯nCRT组（n=82）分别为16.9%与48.8%^[9]，但是新辅助放化疗联合免疫术后≥3级治疗相关不良事件也更高（nICRT对比nICT组： 31.1% vs 8.7%）^[10]。

（1）新辅助治疗最佳策略的探索：目前，多种食管癌新辅助免疫治疗策略涌现，其中nICT与nICRT均对传统nCRT的地位构成了挑战。虽然“新辅助卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇和顺铂+食管切除术”列为2025年CSCO指南的II级推荐，但新辅助化疗联合免疫能成为食管癌新辅助的标准治疗，仍需等待ESCORT-NEO和JUPITER-014等III期研究的生存结果。SCIENCE研究显示nICRT的优势在其能够达到更高的pCR率，但是因受术后并发症、不良反应、生活质量、pCR不足以替代OS等因素的影响，nICRT是否能成为最佳策略仍有待其生存随访结果的验证。其他对比新辅助化疗联合免疫、放化疗联合免疫治疗与单独放化疗的研究（ChiCTR1900026240）也正在进行中，期待这些三臂临床研究的结果为选择新辅助放化免或新辅助化免提供更多的循证医学证据。

（2）新辅助免疫治疗优势人群的选择：为实现新辅助免疫治疗的精准化，研究者正从转录组、免疫微环境及影像组学等多个维度探索可靠的疗效预测生物标志物。在转录组与免疫微环境层面，NEOCRTEC1901研究发现治疗前PD-L1阳性（CPS>5）及特定的“CD8A/IL32/VIM”三基因表达特征能准确预测食管鳞癌新辅助放化疗联合免疫治疗的pCR及长期生存^[7]；单细胞测序分析显示，治疗前高浸润的衰老EGR1⁺ B细胞通过招募TREM2⁺肿瘤相关巨噬细胞导致免疫抑制。该细胞类型是食管鳞癌新辅助免疫治疗耐药的独立预测因子^[11]；而PALACE-2研究则提示血浆IL-6水平与新辅助免疫联合放化疗的疗效相关^[5]。在影像组学层面，基于治疗前CT图像的体素级影像组学特征（特别是反映肿瘤坏死区域的特征）结合深度学习模型，可高精度（验证集AUC达0.83-0.92）预测食管鳞癌新辅助免疫化疗后的病理完全缓解状态，优于传统影像组学模型^[12]。这些多组学研究揭示了各个细胞亚群在食管癌微环境的功能及参与免疫治疗有效性的调节机制，为新辅助免疫治疗优势人群的筛选提供了依据，但具体哪一种标志物既能达到精准预测，又能在临床上简便易行，未来仍需要将这些标志物应用于前瞻性临床队列中，进一步评估其预测价值和可行性。

（3）新辅助治疗中放疗策略的优化：现有证据表明，传统放疗对免疫治疗具有双重调节作用^[13]：放疗可诱导肿瘤抗原释放，促进肿瘤抗原呈递与T细胞杀伤；放疗引发的炎症也可诱导终末耗竭CD8⁺T细胞，塑造免疫抑制微环境。在食管癌新辅助治疗中，传统放化疗策略是为“最大化杀伤肿瘤细胞”而设计，并非为“配合免疫反应”而设计，因此如何设计与新辅助化免配合的最佳放疗策略也可能对疗效产生影响。2026年ASCO GI公布的STIMULATION-01研究采用低剂量放疗策略并精细化放疗剂量，将患者随机分配至4 Gy/2次、6 Gy/3次和8 Gy/4次联合新辅助化免组^[14]。结果显示，8 Gy组的pCR率达70%，显著高于4Gy组的10%和6 Gy组的50%；同时，8 Gy组ctDNA清除率为70%，提示将放疗总剂量降低至8 Gy/周期（分4次）可能兼具疗效与安全性优势。而在初始不可切除的局部晚期患者中，低剂量放疗联合免疫同样展现出转化治疗的潜力。一项ROICE研究针对这类患者（n=25），采用2 Gy/3次或3 Gy/2次放疗联合化疗及替雷利珠单抗免疫治疗，其中23例最终接受了手术^[15]。意向性治疗分析显示，R0切除率为84.0%，手术组的R0切除率达91.3%（超过预设阈值65%），MPR率和pCR率分别为43.5%和21.7%。上述研究共同提示，放疗在新辅助治疗中的角色正从传统的“细胞杀伤”向“免疫调节”转变，有望为化疗联合免疫提供协同基础，甚至为部分初始不可切除患者创造根治机会。放疗策略的优化，连同对术后维持治疗必要性的探讨，共同构成了新辅助治疗全程管理的关键环节。

（4）术后辅助免疫治疗的必要性：一项回顾性研究提示，nICT策略的生存优势可能部分归因于术后辅助免疫治疗的维持^[16]。这一观点与CHECKMATE-577研究的结论相呼应，该研究证实了对于新辅助放化疗后未达pCR的患者，术后辅助免疫治疗可带来生存获益。因此，术前新辅助与术后辅助治疗的有机结合，可能最大化患者的生存。对于新辅助治疗后未达pCR的患者，若术后ctDNA阳性，接受辅助免疫治疗可显著改善生存，而ctDNA阴性患者预后极好则可能无需辅助免疫治疗；在接受辅助治疗期间，ctDNA由阳转阴的患者无复发，而持续阳性者复发风险极高^[17]。目前ESCORT-NEO和JUPITER-014等研究都在采取术前新辅助结合术后免疫维持的治疗策略模式，我们也期待其长期随访结果的公布。

ESCC器官保留策略的益处很多，包括降低非必要食管切除术相关的风险和并发症，以及通过保留食管功能来维持生活质量的能力等。随着新辅助治疗显著提升病理完全缓解率，食管癌保器官策略已成为重要的研究方向。SANO试验（一项多中心、III期非劣效性随机对照研究）为保器官策略的可行性提供了直接证据。该研究共招募了309例局部晚期食管癌患者，经新辅助放化疗（CROSS方案）后通过内镜活检、内镜超声和正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography, PET）确认了临床完全缓解（clinical complete response, cCR）。参与者随后接受立即手术或主动监测，中位随访38个月后，主动监测组的2年总生存率为74%，非劣效于手术组的71%，证明在严格筛选的cCR患者中，主动监测是一种安全的治疗选择。然而在主动监测组中，仅约35%的患者能持续维持cCR状态，近半数出现局部复发，约17%发生远处转移，提示强调cCR评估标准仍有待优化，而且要关注肿瘤的生物学行为。此外，该研究人群以腺癌为主（74.7%），而腺癌与鳞癌对放化疗的敏感性存在显著差异（CROSS研究中鳞癌的pCR率达49%，腺癌仅为23%），从理论层面而言，其更适宜接受主动监测，然而，欧美地区以腺癌为主的研究结论在亚洲人群中进行外推时需持审慎态度^[18]。

针对我国及亚洲食管鳞癌患者，上海市胸科医院李志刚教授团队则开展pre-SINO研究，即“深挖活检（bite-on-bite biopsy）+ 可疑淋巴结超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）+ PET/CT”的多模态评估模式，并引入了外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析作为探索性指标。研究发现，在三种ctDNA检测方法（肿瘤知情个性化panel、肿瘤知情固定panel、肿瘤非知情固定panel）中，肿瘤知情个性化ctDNA检测在基线和新辅助治疗后的各个时间点均表现出最高的检出率（基线达99.2%）和最低的检测下限（可低至0.004%）^[2]。同时，将这种高灵敏度的个性化ctDNA检测与传统的临床评估相结合，可将识别非病理完全缓解（非pCR）患者的敏感性从80%左右提升至92.0%-93.2%，显著降低了假阴性风险，有望为我国食管鳞癌患者建立一套标准化的cCR评估流程。

对于新辅助治疗后达到cCR的食管癌患者是否仍须接受标准手术，目前仍存在争议。尽管主动监测策略有助于保全器官功能、提升生活质量，但其安全实施仍需更高级别的循证医学证据支持，建议在高级别医疗中心审慎开展主动监测策略。笔者结合近期研究进展认为，食管癌保器官策略的成功实践，关键在于以下三个方面的协同突破：

（1）精准评估cCR人群：保器官策略的核心前提是准确识别真正的cCR患者。目前基于影像学与内镜的评估仍存在一定的假阴性风险，以pre-SINO研究为例，其采用的深挖活检联合超声内镜引导下淋巴结穿刺虽能较好评估治疗后肿瘤退缩，但仍可能漏检约13.5%的关键残留病灶（TRG3–4或TRG1–2伴ypN+）。其评估难点主要在于：残留灶常位于黏膜下或肌层，呈散在小灶分布，且淋巴结残留及远处微转移难以被传统手段发现。ctDNA检测从分子层面提供了肿瘤复发风险信息，使得cCR的判定从单一的“临床影像”变为“临床-分子”双维标准，但也引出了新的临床问题：对于“影像/内镜阴性但ctDNA阳性”的患者应如何干预？能否依据“ctDNA阴性”结果适当放宽监测强度？未来不同公司不同检测技术、panel大小是否会影响液体活检动态监测的灵敏性？目前疗效评估正逐渐步入“分子完全缓解”阶段，需进一步随机对照研究证实液体活检实施的精准度和可行性。

（2）治疗策略的优化：治疗策略的优化是保器官策略成功的基石，其核心在于通过高效的新辅助治疗为主动监测创造可能。现有证据显示，尽管新辅助免疫联合放化疗（nICRT）与免疫联合化疗（nICT）在长期生存方面差异有限，但nICRT可将病理完全缓解（pCR）率显著提升至40%–55%，从而直接扩大了有资格进入主动监测的患者群体。此外，采用诱导免疫+化疗后序贯同步放化疗的策略，可能通过促进肿瘤血管正常化、缓解微环境缺氧等机制来增强放疗敏感性，从而获得更深度的肿瘤缓解，为保器官策略奠定更坚实的治疗基础^[19]。结合近期HER2阳性胃癌与乳腺癌“化疗+靶向+免疫”新辅助方案，以及MSI-H结直肠癌新辅助免疫治疗的成功经验，持续探索并优化基于生物标志物筛选的个体化新辅助治疗方案，将是进一步拓宽保器官策略适用范围的必然方向。

（3）临床决策路径的整合：保器官策略的成功实施高度依赖规范的多学科协作（multidisciplinary team, MDT）与标准化的诊疗流程。新辅助治疗结束后，需通过充分的内镜下取样、综合影像学评估及必要的分子检测，对肿瘤反应进行全面、客观的判断。进入主动监测阶段后，必须执行严密且规律的随访计划，动态评估局部病灶变化及全身复发风险。这一过程涉及肿瘤内科、外科、内镜、影像学等多个科室的协同合作来讨论并调整治疗策略，唯有在规范的MDT框架下完成上述全面评估与前瞻性规划，主动监测方能成为真正符合患者最大利益的治疗选择。

当前，局部进展期不可切除食管癌的标准治疗方案仍基于二维放疗时代的证据。随着调强放疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）与同步加量（simultaneous integrated boost, SIB）等精准放疗技术的普及，优化放疗策略以充分发挥现代技术的潜力并提升疗效，已成为关键研究方向。肖泽芬教授团队开展了一项多中心、随机、III期临床试验（3JECROG）评估了同步加量调强放疗联合化疗在不可手术食管癌的疗效^[20]，该研究纳入164例不可手术食管癌患者，随机分配至单纯同步加量调强放疗组（SIB-RT组）或同步加量调强放疗联合每周紫杉醇+奈达铂化疗组（SIB-RT+CT组），结果显示，两组的5年OS率（28.8% vs 23.9%，HR=0.84，P=0.33）和PFS率（27.4% vs 23.9%，HR=0.80，P=0.22）无显著差异。然而，SIB-RT+CT组的肿瘤缓解率（69.5% vs 53.7%）及吞咽困难改善程度均显著更优。联合组血液学和消化道毒性更高，但无治疗相关死亡。研究表明，在精准放疗时代，单纯SIB-RT可作为无法耐受化疗患者的有效根治选择，而联合放化疗在提高近期疗效和改善生活质量方面仍具有明确价值。然而，尽管近期疗效有所改善，远期生存率的提升仍然面临严峻挑战，这促使研究者探索新的治疗策略以克服瓶颈。

同步放化疗是局部晚期不可切除食管癌的标准根治性方案，但其远期疗效已进入平台期，局部复发与远处转移仍是治疗失败的主要原因。既往试图通过强化放化疗策略，例如增加诱导化疗或联合尼妥珠单抗，但均未取得突破性进展^[21,22]，这些探索提示，单纯在既有放化疗生物学框架内进行治疗强化，难以转化为长期生存获益的实质性提升。在此背景下，如何将免疫治疗与根治性放化疗进行联合，通过激活系统性抗肿瘤免疫以协同增强局部疗效、并抑制远处转移，成为近年来研究关注的重点。

（1）诱导免疫治疗后序贯根治性同步放化疗

诱导免疫治疗后序贯根治性同步放化疗的策略旨在提前激活抗肿瘤免疫反应、重塑肿瘤免疫微环境，从而提高后续放化疗的敏感性与根治潜力。针对这一策略，中山大学附属第一医院程超与包勇教授团队开展了一项前瞻性单臂II期临床试验，评估了卡瑞利珠单抗联合化疗诱导后序贯同步放化疗治疗不可切除局部晚期食管癌的疗效与安全性^[23]。该研究纳入的49例患者接受2个周期卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及卡铂的诱导治疗，后续行同步放化疗。结果显示，符合方案集患者1年OS率达到87.0%，超过预设的80.0%目标值。诱导治疗后客观缓解率（objective response rate, ORR）为91.3%，并在完成同步放化疗后进一步提升至93.5%。安全性方面，≥3级不良事件以淋巴细胞减少为主，严重放射性食管炎发生率仅为4.3%，且未观察到食管瘘等严重并发症。转化分析发现肿瘤微环境中高密度的CD8⁺ T细胞浸润与DR5高表达与患者更佳的生存结局显著相关，而PD-L1表达则未显示出明确的预测价值。此研究证实了诱导免疫序贯放化疗这一时序策略的临床可行性，并提示在免疫联合放化疗模式下，肿瘤局部免疫微环境的动态特征较单一标志物具有更强的预后预测价值。

与此同时，基于生物标志物对诱导免疫策略进行精准分层的探索持续进行。在2026年ASCO GI会议上报道的RICE II期研究中，前瞻性地依据PD-L1 CPS评分将不可切除的局部晚期食管鳞癌患者分为两组：CPS >20者接受阿得贝利单抗（PD-L1抑制剂）单药诱导，CPS ≤20者则接受阿得贝利单抗联合诱导化疗，两组后续均序贯标准的同步放化疗^[24]。初步结果显示，在完成诱导治疗的患者中，两组的ORR无显著差异（33.3% vs 21.4%, P=0.613）；完成同步放化疗后，整体cCR率达33.3%，联合诱导组ORR呈现更高趋势（75.0% vs 50.0%, P=0.548）。安全性方面，方案耐受性良好，主要不良事件为血液学毒性，严重食管瘘发生率低（1例）。在此基础上，RICE研究进一步探索了诱导免疫序贯放化疗的时序策略，并首次在前瞻性设计中探索了基于PD-L1表达水平进行诱导阶段去化疗的可能性，为PD-L1高表达患者提供了潜在的低毒、高效的诱导治疗选择。

（2）根治性同步放化疗续贯免疫维持治疗

在根治性同步放化疗后引入免疫巩固治疗，是清除微小残留病灶、改善长期生存的另一关键策略。日本开展的EPOC1802研究评估了顺铂/5-FU联合60 Gy放疗后续贯阿替利珠单抗巩固治疗的疗效^[25]，结果显示cCR率为42.1%（90%CI 28.5%-56.7%），显著高于历史对照，中位OS达到31.0个月，1年OS率为65.8%。另一项多中心、II期NOBEL研究探索了纳武利尤单抗与标准根治性放化疗（顺铂/5-FU + 50.4 Gy放疗）同步并序贯免疫维持的策略^[26]，全组患者的1年OS率及CR率分别为92.7%与73%（30/41），且在选择可手术的患者亚组中，该治疗策略的CR率达到84%（21/25），1年OS率为100%。

2025年ESMO会议上报告的SKYSCRAPER-07研究则进一步通过随机对照设计验证了免疫巩固治疗在不可切除局部晚期食管癌中的价值^[27]，该研究将根治性同步放化疗后疾病未进展的患者按1:1:1随机分配至替瑞利尤单抗（TIGIT单抗）联合阿替利珠单抗组、阿替利珠单抗单药组或安慰剂组。主要终点分析显示，与安慰剂相比，阿替利珠单抗单药显著延长了无进展生存期（中位PFS：29.1 vs 16.6个月；HR=0.74, P=0.0113）与总生存期（中位OS：未达到 vs 36.4个月；HR=0.69, P=0.0085），但是替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗未能显著改善PFS（中位PFS：20.8个月 vs 16.6个月，HR=0.82, P=0.0947）与OS（中位OS：38.6个月 vs 36.4个月，HR=0.91, P=0.4772）。该研究首次明确了在根治性同步放化疗后这一免疫重塑的“窗口期”序贯采用PD-L1抑制剂进行巩固治疗的显著价值。同时，其联合TIGIT抑制剂的阴性结果也提示了优化免疫干预时机和联合策略的重要性，为后续研究提供了研究方向。

（3）与同步放化疗联合时，诱导免疫治疗还是序贯免疫治疗？

为明确免疫治疗在根治性同步放化疗中的最佳时机，EC-CRT-002研究比较了免疫诱导后联合同步放化疗±维持治疗的策略^[28]。该研究共纳入114例局部晚期不可手术食管癌患者，A组接受替雷利珠单抗联合诱导化疗、同步放化疗以及后续免疫维持治疗；B组在诱导和同步放化疗阶段与A组方案相同，但在放化疗结束后不进行免疫维持治疗。3个月疗效评估显示，未进行免疫维持的B组在CR率上表现更优（70.2% vs 50.9%），且两组的CR率均高于约40%的历史对照水平。中位随访18.9个月后，B组在1年PFS率（73.2% 对比A组的56.4%；HR=0.53, P=0.024）和OS率（85.1% 对比A组的69.1%；HR=0.36, P=0.004）上均优于A组，且两组生存率均显著高于历史对照水平。与B组相比，A组的免疫维持治疗未能带来额外的生存获益，其1年PFS率（52.3%）与既往同样采用放化疗联合免疫并进行免疫维持策略的EC-CRT-001研究结果（54.5%）相似^[29]。EC-CRT-002研究的结果表明，免疫治疗在同步放化疗中的关键作用在于诱导和同期阶段，后续的维持治疗并未带来显著的生存提升，这提示免疫治疗前移是优化疗效的关键策略。

综合上述研究，我们可以看到同步放化疗前未接受免疫治疗的患者可能从免疫维持治疗中获益，但在已经接受过前期免疫治疗的患者中，后续是否仍有必要进行免疫维持治疗、哪些患者可能从中获益、以及是否需要对部分患者采用更强化的维持策略，这些问题仍需深入探讨。目前亟待相关转化研究的结果，旨在从生物标志物和疗效预测角度进一步明确适应人群。

免疫治疗联合化疗目前已成为晚期食管鳞癌的一线治疗基石，其长期生存获益正随随访时间延长而逐步显现。KEYNOTE-590、CheckMate 648等研究的5年随访结果进一步验证了免疫联合化疗可带来具有临床意义的长期生存改善，但仍有80-90%的患者出现免疫治疗耐药^[30,31]。因此精准治疗仍是当前晚期食管癌治疗领域的重要研究方向。

3.1.1 双免联合+化疗

由北京大学肿瘤医院沈琳教授领衔的SKYSCRAPER-08研究，是首个在食管鳞癌一线治疗中取得明确阳性结果的TIGIT×PD-L1双免疫联合化疗III期试验^[32]。结果显示，与单纯化疗相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗及化疗显著延长了中位PFS（6.2个月 vs 5.4个月）和OS（15.7个月 vs 11.1个月），且整体安全性可控。该研究证实了在化免基础上联合第二种免疫检查点以增强抗肿瘤应答的可行性，但由于其对照组为化疗，尚未与当前标准免疫联合化疗方案直接对比，其真实临床优势及适用人群仍有待进一步探索。

除TIGIT外，其他多项探索不同双免疫靶点的II期研究也初步揭示了双免联合化疗在晚期食管鳞癌一线治疗中的疗效：（1）PD-1+CTLA-4：卡度尼利单抗作为同时靶向PD-1与CTLA-4的双特异性抗体，联合紫杉类及顺铂一线治疗的ORR高达81.4%，疾病控制率（disease control rate, DCR）达97.7%^[33]。同时在PD-L1 CPS＜1的患者中，ORR仍可达87.5%，在PD-L1低表达甚至阴性患者中也展示出令人鼓舞的客观缓解率和疾病控制率，为传统上疗效欠佳的人群提供了新的治疗可能。（2）PD-1+LAG-3：LBL-007是一种新型全人源抗LAG-3 IgG4单克隆抗体，一项II期研究评估了LBL-007联合替雷利珠单抗及化疗用于晚期ESCC一线治疗的疗效。三药联合组的ORR为61.5%^[34]。（3）PD-L1+TGF-β：SHR-1701是一种同时阻断PD-L1与TGF-β信号通路的双功能融合蛋白，一项II期临床研究评估了SHR-1701联合化疗作为晚期ESCC一线治疗的疗效与安全性，该方案的ORR为62.5%，DCR为87.5%；中位PFS为10.8个月，中位OS达到26.1个月^[35]。

综合上述研究可见，双免疫联合化疗策略在晚期食管鳞癌患者中展现出了一定的抗肿瘤潜力。然而，免疫治疗并非简单的“加法”，精准筛选获益人群至关重要。例如，CheckMate 648的转化研究揭示，低成纤维细胞标签评分的食管癌患者可能更能从PD-1+CTLA-4双免疗法中获益^[36]，而在非小细胞肺癌中，KEAP1/STK11突变患者则被认为是PD-1+CTLA-4双免疗法的优势人群^[37]。这些转化研究的证据明确警示我们，尽管II期研究数据令人鼓舞，若缺乏生物标志物指导，这些新策略在III期临床研究中可能难以转化为显著的生存获益。

3.1.2 免疫联合抗血管

免疫联合抗血管生成治疗是近年来晚期食管鳞癌领域的重要研究方向。一项单中心、开放标签、II期非随机临床研究探索了安罗替尼联合卡瑞利珠单抗与化疗在晚期食管鳞癌一线治疗中的疗效与安全性^[38]。结果显示，联合安罗替尼治疗组的ORR显著高于常规免疫联合化疗组（90.0% vs 43.3%），中位PFS也显著延长（16.03个月 vs 7.30个月）。但是该联合方案中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为40.0%。与之形成鲜明对比的是，另一项抗血管生成药物仑伐替尼联合帕博利珠单抗与化疗的LEAP-014研究，在2025年ESMO会议中公布的研究结果为阴性，其OS分别为17.6个月与15.5个月，因未能达到预设的统计学显著性而提前终止^[39]。安罗替尼与仑伐替尼在联合免疫化疗方案中呈现的不同临床结局提示，在免疫联合化疗已确立较强一线疗效的背景下，进一步叠加抗血管生成药物，需要建立在对药物作用机制的深入理解、更精准的人群筛选以及能够有效改造肿瘤微环境的免疫学依据之上。

鉴于免疫联合抗血管生成和化疗较高的不良反应率为优化治疗安全性并探索去化疗方案的潜力，ALTER-E-003研究评估了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（靶免双联方案）一线治疗食管鳞癌的疗效，该方案ORR为56.5%，DCR为91.3%。中位PFS和OS分别为15.74个月和20.57个月。安全性方面，≥3级不良事件发生率为28.3%^[40]，较“化靶免”方案更低，此外，该研究还探索了特定基因突变谱（TP53+/FAT1+/NOTCH3-）可能与疗效获益相关，为未来筛选潜在获益人群提供了初步的标志物线索，但其临床价值仍需通过随机对照研究及与标准免疫化疗方案的直接比较加以验证。

回顾肺癌相关研究，仑伐替尼联合免疫化疗的临床试验同样未能取得阳性结果^[41]，这与食管癌中的LEAP-014研究结果一致，均提示简单叠加药物可能并非最优解。然而，机制上更优的联合模式，如PD-1/VEGF双特异性抗体，通过在同一分子上同时靶向PD-1与VEGF，理论上更有助于实现“解除免疫抑制”与“血管正常化改善微环境”的协同效应，这为未来的探索提供了新的方向^[42]。

3.1.3 免疫治疗获益人群的精准识别

尽管免疫联合化疗已成为标准一线方案，但KEYNOTE-590、CheckMate 648等多个长期随访研究显示，其5年生存率仍不理想（约10-20%）^[30,31]。这凸显了精准识别不同获益人群的迫切性：在晚期食管癌中，哪些分子特征能够识别对单药免疫治疗长期有效的患者（即‘做减法’人群）？又有哪些患者更可能从免疫联合化疗中获益（即‘做加法’人群）？

为解答上述问题，我们团队基于RATIONALE-302 III期临床试验开展的转化研究显示，携带NOTCH1突变的患者在接受替雷利珠单抗单药治疗后，其中位OS达到18.4个月，显著优于化疗组的5.3个月（HR=0.35, 95%CI 0.17-0.71）^[43]。这一疗效数据与既往报道的免疫联合化疗历史数据相当，提示单药免疫治疗对该人群已足够有效。然而，在CHECKMATE-648研究中，NOTCH1突变患者接受免疫联合化疗的生存时间甚至短于单纯化疗组（12.5个月 vs 12.8个月，HR=0.88，95%CI 0.54-1.43）^[36]。以上结果清晰地将NOTCH1突变人群界定为典型的“单药优势人群”，即“做减法”的潜在对象：单药免疫治疗已能带来显著生存获益，而联合化疗不仅无益，甚至可能产生负向交互作用，损害患者生存获益。针对NOTCH1突变的食管癌患者正在开展前瞻性临床研究，以进一步验证免疫单药治疗的有效性，并明确其“去化疗”的策略。

与此同时，JUPITER-06研究的最终分析为筛选免疫联合化疗的优势人群（即‘做加法’人群）提供了新证据。该研究建立的拷贝数变异校正的肿瘤突变负荷（ccTMB）与食管癌免疫基因组分型（EGIC）模型，可有效识别出能够长期显著获益的患者：ccTMB-high或EGIC1型患者接受特瑞普利单抗联合化疗后，中位OS可达30个月，3年生存率接近50%^[44]。进一步的机制分析提示，在这些ccTMB-high或EGIC1型患者中，SWI/SNF复合体功能缺失突变与良好预后相关，而细胞周期或WNT通路激活则提示疗效有限。这为理解免疫联合化疗在特定人群中的作用机制提供了补充，并有助于更精细地定义“做加法”的患者亚群。

综合上述研究，临床决策正逐步转向基于分子特征的双向分层精准模式：NOTCH1突变等特征有望界定“单药免疫优势人群”（即‘做减法’的潜在对象），而ccTMB-high、EGIC1型以及SWI/SNF失活等特征则构成明确的“免疫联合化疗优势人群”（即‘做加法’的潜在对象）。这一框架为晚期食管癌实施个体化治疗提供了重要的理论依据与实践路径，以期最大化患者获益。

一线免疫治疗失败后，有效的后线选择有限，免疫联合靶向治疗因此成为重要的探索方向，并显示出初步的抗肿瘤活性。

（1）联合EGFR单抗：一项Ib期探索性研究评估了新型PD-1抗体SCT-I10A联合EGFR单抗SCT200用于标准治疗失败的晚期食管鳞癌的疗效。结果显示，在既往接受过免疫治疗的患者中，该联合方案的ORR为17.2%，中位PFS为3.98个月^[45]。另一项II期研究显示，卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗二线治疗的整体ORR为32.6%，中位PFS达9.4个月；在既往使用过免疫检查点抑制剂的患者亚组中，ORR仍达到36.8%^[46]。

（2）联合抗血管生成药物：2025年ESMO会议公布的CAP02研究队列3初步结果进一步显示，阿得贝利单抗联合阿帕替尼在18例既往免疫治疗进展的患者中，取得22%的ORR与78%的DCR^[47]。而该研究早期的队列2结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗的确认ORR为10.2%，中位PFS为4.6个月^[48]。

上述免疫联合EGFR抑制剂或抗血管生成药物，为一线免疫治疗进展的患者提供了一定的疾病控制机会，尤其在某些亚组中观察到了一定的客观缓解率。然而，现有疗效仍相对有限，且亟待通过大规模临床研究进一步验证其临床价值。同时，未来探索需致力于基于特定分子特征的患者分层与靶向干预，例如在MTAP缺失的肿瘤中，PRMT5抑制剂可通过合成致死效应发挥抗肿瘤作用，并且已有临床研究发现其在MTAP缺失的食管癌中具有抗肿瘤活性^[49]，尽管相关临床数据尚不充分，但这一发现表明，免疫耐药后的治疗策略应走向更精细化的分层探索，从而实现真正的精准治疗。

在标准治疗失败后，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）已成为晚期食管鳞癌最具潜力的研究方向。多个靶向不同抗原的ADC药物在临床研究中展现出较好的疗效，其中我国首创的EGFR×HER3双抗ADC—BL-B01D1脱颖而出。北京大学沈琳教授团队牵头下开展了一项全国多中心Ib期研究，评估该药物在标准治疗失败的晚期食管鳞癌患者中的疗效与安全性。结果显示，整体ORR为32.9%，该研究设置2.0 mg/kg与2.5 mg/kg两个剂量组，2.5 mg/kg疗效相对更优（ORR 39.6% vs 15.0%，DCR 79.2% vs 50.0%，中位PFS 5.4个月 vs 2.7个月，中位OS 11.5个月 vs 5.6个月），安全性方面，与多数ADC相似，主要表现为骨髓抑制，整体在可控范围内^[50]。目前，针对既往接受过PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌患者，BL-B01D1对比化疗的III期随机对照研究（BL-B01D1-305，NCT06304974）已取得PFS与OS的双重阳性结果，为一线免疫联合化疗后进展的患者提供新的治疗选择，这标志着ADC药物已成为免疫联合化疗失败后极具潜力的治疗选择，为后线治疗模式的探索开辟了新方向。

除BL-B01D1外，靶向其他抗原的ADC药物也在食管癌后线治疗中展现出良好的应用前景。代表性药物包括（1）B7H3-ADC：I-DXd在既往接受多线治疗的晚期ESCC患者中，ORR为21.4%，中位OS为7.0个月^[51]。7MW3711在一线或多线晚期实体瘤患者中的整体ORR和DCR分别为24.2%和84.8%，在15例食管癌患者中的ORR和DCR分别为33.3%和100.0%^[52]。另一款YL201在多线治疗后的晚期实体瘤患者中，整体ORR达40.8%，在食管鳞癌患者（n=36）中确认ORR为22.2%，DCR为77.8%^[53]。（2）针对Nectin-4靶点的ADC也显示出一定活性。EV（Enfortumab Vedotin）的一项II期研究显示，其在晚期食管鳞癌中的确认ORR为18.2%，DCR为45.5%，中位PFS与OS分别为2.1个月与7.4个月^[54]。另一项I/II期研究报道，9MW2821在43例局部晚期或转移性食管癌患者中，ORR为14.0%，DCR为67.4%，中位PFS与OS分别为3.7个月与8.2个月^[55]。（3）TROP2-ADC：SHR-A1921（TROP2-ADC）在8例晚期食管鳞癌患者中虽未观察到客观缓解，但DCR为75%，其生存数据有待后续研究进一步随访探索^[56]。（4）PD-L1-ADC：PD-L1靶向ADC HLX43为既往一线免疫化疗失败的患者提供了新思路，一项II期研究显示，在33例可评估患者中，整体ORR为30.3%，DCR为81.8%。尤其在3 mg/kg剂量组（n=13），ORR高达61.5%，DCR为100.0%，且疗效在PD-L1表达阳性（CPS≥1，ORR 60.0%）与阴性（CPS<1，ORR 50.0%）患者中均被观察到，提示其作用机制可能独立于PD-L1表达水平，但仍需大规模随机研究进一步验证^[57]。

上述ADC药物正在推动晚期食管癌治疗格局的转变，有望成为食管癌免疫治疗耐药后的重要选择。然而，目前在临床研究中观察到的ADC药物PFS时间仍局限在2‑5个月，未来仍需从多方面入手，进一步延长免疫耐药患者的生存获益：（1）解析ADC耐药机制：目前已知ADC耐药机制较为复杂，涉及抗原表达下调或遮蔽、内吞转运异常、载荷靶点改变、肿瘤微环境变化等多种因素。但针对食管癌ADC药物的耐药机制尚未得到充分阐明，未来应基于已在食管癌中显示明确疗效的ADC药物（如BL‑B01D1），开展转化研究，深入探索其耐药靶点及联合治疗策略，为逆转耐药提供依据。（2）探索ADC药物的生物标志物：目前ADC药物的优势人群筛选仍面临困难。借鉴胃癌领域经验，抗HER2‑ADC药物在HER2低表达患者中亦能起效。那在食管癌中各ADC药物的疗效是否依赖抗原表达？其所需的抗原表达阈值是多少？这些问题仍需进一步明确。（3）开发其他新型药物：在免疫治疗2.0时代，已有多种新型药物崭露头角，例如PD‑1/IL‑2双特异性抗体、结合免疫检查点或特定靶点的TCE药物等，这些药物在其他瘤种中已显示出逆转免疫耐药的潜力。同时，近期CAR‑T、mRNA疫苗等细胞治疗在实体瘤中也取得显著进展，未来在食管癌中，如何选择合适的靶点，并基于表达特征合理选用上述药物，是值得深入探索的方向。