在肿瘤生物学的历史上，很少有概念能像“Hallmarks of Cancer”这样深刻地重塑整个领域的思维方式：2000 年和 2011 年，Hanahan 与 Weinberg 先后在《Cell》发表两篇里程碑式综述，把原本纷繁复杂的癌症现象提炼成一套可操作的功能框架，成为基础研究、药物开发和临床实践共享的“通用语言”；2026 年，Hanahan 又以《Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond》登上《Cell》，在前两部奠定的基础上，将这一框架升级为面向精准治疗的“四维指路灯”。

对制药和转化研究来说，hallmarks 同样提供了一套更高维度的“选靶与配伍坐标系”。过去设计新药，往往是从单一通路、单一分子出发，思考“这个靶点在某个癌种里是否够热门”；而在 hallmarks 视角下，更重要的问题变成了：它在整张功能版图上补的是哪一块短板，是否与现有药物形成互补的共靶组合，能否在“持续增殖、血管生成、代谢重编程、免疫逃逸、基因组不稳定”之中构建出具有协同潜力的多药打击网络。对药企而言，这意味着不再只是“往同一条通路上堆更强的单药”，而是可以围绕具体 hallmark 组合去规划双靶、多靶分子和固定剂量联合方案，把研发管线从早期就嵌入一个可解释、可扩展的机制蓝图中，从而在临床试验阶段更有针对性地选择人群、预判耐药路径，并设计出真正有机会重塑自然史的组合策略。

Douglas Hanahan 是这套 “Hallmarks of Cancer” 框架背后的灵魂人物。1951 年出生于美国西雅图，本科就读于 MIT 并主修物理，随后在哈佛大学完成生物物理学博士训练，早年在冷泉港实验室参与分子克隆与早期肿瘤基因研究，使他从物理和生物物理跨入分子肿瘤学一线。此后，他先在冷泉港担任独立课题组长，又在加州大学旧金山分校工作二十余年，建立了一系列器官特异性肿瘤的转基因小鼠模型，奠定了多步骤肿瘤发生的经典模式。2009 年起，他迁至瑞士洛桑，执掌洛桑联邦理工学院旗下的瑞士实验癌症研究所（ISREC），并在瑞士癌症中心 Leman 和 Ludwig 癌症研究所洛桑分部担任重要学术职务，持续推动肿瘤微环境与系统层面研究。凭借在实验模型与概念框架两端的深远影响，他先后当选美国国家科学院与医学院、美国艺术与科学院、EMBO 等顶级学术机构院士，并获得包括 AACR 终身成就奖在内的多项重要荣誉，成为当代肿瘤生物学公认的领军人物之一。

2000 年，Hanahan 和 Robert Weinberg 在《Cell》上发表了第一篇《The Hallmarks of Cancer》，为癌症找到了6个最核心的“共同特征”：持续的增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞凋亡、获得无限复制能力、促进血管生成，以及具有侵袭和转移的能力（见下图）。真正让这篇论文具有里程碑意义的，并不是这几个描述本身，而是它提供了一种全新的看问题的方式——原本看似无比复杂、差异巨大的肿瘤类型，其实都可以被归纳为有限数量、彼此关联的功能模块。从那以后，科研人员在发现一个新的基因或信号通路时，可以直接把它放入相应的“hallmark”范畴中去理解；药物研发者能据此思考“这款药具体目标在哪个模块”；而临床医生和学生也有了一个跨癌种、跨学科的共同语言，能清楚地解释肿瘤为什么会生长、转移、复发或耐药。因为把庞杂的癌症生物学高度提炼成一套简洁且实用的框架，这篇论文在 Google Scholar 上的引用量至今超过 4万次，对癌症研究和药物开发的思维方式都产生了深远影响。

2011 年，Hanahan 和 Weinberg 在《Cell》再次发表重磅综述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，可以看作他们“癌症特征”框架的升级。在原本的六大核心特征基础上，他们新增了两项重要功能：代谢重编程和逃避免疫破坏。同时，他们还提出了两种“赋能表型特征”——基因组不稳定和肿瘤促发炎症，用来解释癌细胞获得这些特征的根本动力。

这次更新有两个关键意义。首先，它让此前被视为“附属现象”的代谢和免疫研究，成为理解癌症的中心议题——肿瘤代谢不再只是课本里“Warburg 效应”的经典故事，而被重新定义为癌细胞维持增殖和生存的核心引擎；肿瘤免疫逃逸也被纳入统一的框架，成为后来免疫检查点抑制剂、CAR‑T 等治疗策略的重要理论基础。此外，基因组不稳定与炎症这两个“赋能特征”说明了肿瘤的自我演化能力：它们让癌细胞在不断积累新的突变、改造免疫反应和微环境的过程中，持续获得其他功能优势。对制药业来说，这意味着以往看似独立的抗血管生成、PARP 抑制、代谢干预、免疫治疗等方案，其实都只是针对不同“癌症特征”的平行策略；而对临床医生而言，这个“八大特征 + 两种赋能”的整体框架，则提供了一种更清晰的方式，去理解各种癌症的发生、复发与耐药规律。

Hanahan还提出了一个由 四个相互关联的维度组成的新框架（下图）。在这个体系中，第一维是那九个获得性功能；第二维是支撑它们的五个赋能表型特征。第三维则聚焦于执行这些功能的各种肿瘤微环境细胞，既包括癌细胞本身，也包括血管细胞、癌相关成纤维细胞、免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）、神经元及其轴突，甚至衰老细胞等。第四维进一步延伸到癌症与机体整体之间的联系——涵盖全身的代谢、免疫、内分泌系统，以及与之共同作用的微生物组。通过这样的“四维整合”，Hanahan 让原本的“平面式肿瘤特征清单”，升级为能同时描述细胞、微环境和系统互作的“立体机制地图”。

在科研应用上，这个新体系与当今的多种前沿技术天然契合，比如单细胞组学、空间转录组、系统生物学以及 AI 病理分析。研究者可以在这个“九大核心功能 + 五大赋能特征 + 细胞类型 + 系统互作”的坐标体系中，为每一种细胞亚群、信号通路或系统级变化找到清晰的位置。

从概念演化的角度来看，这篇论文延续了前两次重要飞跃：2000 年那次把癌症从杂乱无章的现象中提炼为六大功能，2011 年加入代谢和免疫元素；而这一次，则是第三次转型——把“列表式描述”真正进化为“多维机制版图”，把过去零散的概念（如神经支配、微生物组影响）整合进统一的整体结构中。

更值得注意的是，这篇 2026 年的论文在治疗思路上迈出了关键一步——让 hallmarks 从理论框架走向了真正“可操作”的应用。Hanahan 在文末提出一个面向未来的构想，称为 “机制引导的 hallmarks 共靶（mechanism‑guided hallmark co‑targeting）”。他指出：不同的肿瘤特征在机制上各自独立，却又在癌症演化中彼此配合，因此仅靠单一靶点药物难以撼动整个系统。更有前景的策略，是根据 hallmarks 的整体框架设计 联合疗法 ——用多种药物同时打击两个或多个关键功能环节。

实际上，这种思路在现有治疗中已有雏形。例如，PARP 抑制剂与抗血管生成药的联合，可以理解为同时针对“基因组不稳定”与“获得血管供应”；免疫检查点抑制剂联合代谢调控药或抗血管生成药，则对应“免疫逃逸 + 代谢 / 血管”这类双重打击。他更进一步提出一种系统性组合策略：同时解除 T 细胞疲劳，并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境。也就是说，在阻断 PD‑1 / PD‑L1 等检查点的同时，药物作用于癌相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞等，从整体上拆除免疫抑制网络，而不仅仅是“松开刹车”。这种从“单药对单基因”到“多药对多机制模块”的转变，为制药公司开发双靶、多靶药物和固定剂量联合方案提供了清晰的理论蓝图，也为临床试验设计开辟了新路径——医生可以依据 hallmark 功能模块来分层患者，而不再仅依赖肿瘤部位或单一分子标志物。