中枢神经系统炎性脱髓鞘病（central nervous system inflammatory demyelinating diseases, CNSIDD)是一组由遗传背景结合环境因素共同作用，发生于中枢神经系统(CNS)的炎性反应所致的脱髓鞘疾病。按其病理、发病机制、分布部位、临床 表现、病程、治疗反应以及预后不同，可分为多发性硬化（multiple sclerosis,MS)、视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO)和急性播散性脑脊髓炎 (acute disseminated ercephalomyelitis, ADEM )等，这是一个范围很广的谱系疾病。

这些疾病常相互重叠，易被误诊，并且这种现象遍及全球，在儿童和年轻人是非创伤性致残的主要病因。近年对其流行病学、病因学、病理、发病机制、早期诊断、治疗、炎性反应与神经变性、神经影像学和病变、致残的病理基础、皮质和貌似正常的白质等进行了广泛研究，取得了长足进展，但仍有许多困惑、热点和挑战。本文对CNSIDD的若干热点问题进行探讨。

视神经脊髓炎

NMO的可能生物标志物

早些年人们把主要累及视神经和脊髓的CNS炎性脱髓鞘病命名为NMO。20世纪60、70年代，部分中国和日本学者曾把NMO称之为东方型MS。2004年，Lennon等在NMO患者血清中检出特异的IgG，并命名为NMO-IgG。之后发现NMO-IgG是针对水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4)的抗体（Ab)，遂命名为AQP4Ab。目前，一般认为用基于细胞的间接免疫荧光试验（CIIFA)检测血清AQP4Ab效果较好。血清AQP4Ab对NMO的诊断和NMO与其他CNSIDD鉴别诊断的敏感性和特异性均很高，故被认为是NMO特异性生物标志物，其检出有利于NMO或NMO 谱系疾病（NMO spectrum disorders, NMOSD)的诊断。

NMO可能是独立的自身免疫性疾病

既往研究发现，CNS中NMO病变部位与AQP4分布部位一致。免疫病理证实，AQP4Ab与NMO患者CNS中AQP4特异性结合，故认为NMO是以AQP4为靶的自身免疫性疾病（AID）。于是提出NMO是不同于MS的独立疾病单元。

上述资料均提示，NMO患者有针对CNS中AQP4的自身免疫应答，NMO与血清AQP4Ab相关。但部分典型NMO患者血AQP4Ab阴性，部分经典MS患者血AQP4Ab阳性，NMO患者除AQP4Ab外常尚有多种其他自身抗体。据报道，有的患者血AQP4Ab阳性，临床和影像学符合脑病表现，但无视神经和脊髓受累的证据，不符合NMO诊断，于是有人提出“水通道蛋白病”这一概念。这些现象尚待解释。

若NMO是针对CNS中AQP4独立的AID, 则AQP4Ab应是因而NMO是果。为证实这点，尚有待进行下列各项研究：（1)建立AQP4Ab被动转移动物模型。把AQP4Ab被动输入实验动物后，实验动物可在临床、影像学、病理和免疫学上证明确实发生NMO;向定量AQP4Ab中，分别加入不同剂量AQP4,离心去沉淀后再被动输入实验动物，实验动物应出现严重程度不同、剂量依赖性的NMO。（2)建立AQP4主动免疫实验动物模型。用AQP4主动免疫实验动物，实验动物应在临床、影像学、病理和免疫学上证明确实发生NMO。(3)免疫措施能预防和治疗主、被动实验动物模型。

脑部病变的影像学表现

影像学表现对CNSIDD的诊断和鉴别诊断具有重要作用。MS影像学表现对MS诊断具有非常重要的作用。MS脑部MRI病变部位和时间上多发的定义，2010年改版修正后的McDonald标准较 2005年版，更简明、清晰，但其仍具有很高的敏感性和特异性。随MRI检测技术提髙，脑部病变的检出率也提高。近年的弥散张量成像、MRS影像学方法等可在NMOSD患者脑部检出常规MRI未能发现的病变。MS的脑部影像学表现可能有人种差异，有报道称日本临床孤立综合征（clinically isolated syndrome,CIS)患者脑部病变较西方患者为少。

NMO和NMOSD 早期研究者认为NMO病变应严格限于视神经和脊髓，应无脑部受累，后逐渐认识到NMO也可有脑部病变，且其部位与形态与MS者不同。有些患者血AQP4Ab阳性，以脑部临床表现首发，反复发作脑部症状而无视神经炎（ON)和脊髓炎，也被纳入NMOSD。

CNSIDD的研究早期，临床医生只能根据患者的临床表现进行定位，确定其CNS中病变部位上和时间上的多发性。为证明时间上的多发性，有时不得不等待其再次发作，以致丧失了最佳治疗时机。有了 CT、MRI、PET-CT等影像学手段后，医生能清晰观察到其具体病变部位，通过多次影像学资料比较确定病变的发展变化，有利于检出亚临床时间上的多发性。

迄今，这些影像学所见，均只能定位尚不能定性。若能发现MS或NMO等各自特异性生物标志物，则可通过向被检者输入结合了同位素的配体，之后再用PET-CT等影像学手段检测，从而有助于定性诊断。

并存病应分别诊断

并存病诊断的可能误区。有些全身型疾病也可有CNS表现，常见的有结缔组织病(CTD)，如干燥综合征（SS)、系统性红斑狼疮（SLE)、风湿、类风湿等，内分泌疾病（ECD)，如Hashimoto病， Graves病等。临床有些医生对所有既有神经系统疾病（如CNSIDD)又有CTD或ECD疾病的患者，均只作CTD或ECD诊断，而把神经系统表现视作系统性疾病表现的一部分，不作为独立的诊断。这样，既不利于CNSIDD的深入研究，也不利于具体病例的合理、个体化治疗研究。

ON既可是SS也可是MS或NMO的首发临床表现。2012年Tan等报道1例以ON为首发症状的患者，经检査符合SS的国际诊断标准，之后的检查发现其血AQP4Ab阳性等，又符合NMOSD诊断标准，Tan等主张把此两者分别进行诊断和治疗研究，因这是两种不同的疾病，发病机制等均不同。

桥本脑病（Hashimoto encephalopa-thy，HE)诊断标准为：有自身免疫性甲状腺炎（血抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体高，甲状腺功能正常或低下），又有不能用其他病因解释的脑病，用肾上腺皮质激素（ACS)治疗有效， 也有的命名为“自身免疫性甲状腺炎相关的激素反应性脑病”。但有些作者把此诊断标准简单化为“抗甲状腺抗体水平高，有脑病，用ACS治疗有效”，这样就很容易把CNSIDD和其他与自身免疫相关的脑病误诊为HE。

疾病修正治疗(disease modifying therapy, DMT)

疾病修正性药物（DMD)，是以针对某种疾病发病机制中起关键性致病作用的因子为靶点，能通过修正其疾病活性，从而修正其疾病进程及病程的药物。

用DMD治疗有效。美国FDA批准用于复发缓解型MS(RRMS)治疗的一线药物有：干扰素βla、干扰素lb、醋酸格拉替雷、米多蒽醌及那他珠单抗，但对原发进展型MS(PPMS)尚无有效药物。DMD治疗RRMS可以取得较好疗效，但由于临床试验设计、方法等不同，故对有关研究报道的比较尚有一定困难。

有些患者先被诊断为MS而用DMD治疗，结果无效甚至加重，经进一步检测AQP4Ab等诊断为NMOSD。于是得出结论“用DMD治疗NMO不仅无效，反而加重”。不过，也有用DMD治疗NMO有效的病例报道。另外，当前一些回顾性研究发现，有些NMO患者用免疫抑制剂治疗有效，故建议用免疫抑制剂治疗NMO。但此两种结论的依据均有限，故用DMD治疗NMO疗效的结论，尚待补充循证医学证据。

原文载于中国神经免疫学和神经病学杂志2013年3月第20卷第2期

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