多发性硬化（multiple sclerosis，MS)是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其治疗目标是急性期以减轻症状、尽快改善残疾程度为主;缓解期以长期预防复发、减少病灶数、减缓疾病进展及提高生存质量为主。β-干扰素（IFN-β)是首个被证明可减少MS复发的药物，并首次引入了疾病缓和疗法（disease-modifying treatment, DMT)的概念。
2010年9月美国食品和药物管理局（FDA)批准了第一种治疗MS的口服DMT药物即芬戈莫德,在此之前所有获得FDA批准的DMT药物，如IFN-β1α、IFN-β1b、醋酸格列默 (考帕松）、那他珠单抗、米托蒽醌均为皮下、肌内或静脉注射。这些药物或因需频繁注射使患者依从性较差，或因毒性较大使应用受到限制。因此，开发安全高效的DMT口服药物对改善MS治疗现状有重要意义。
近年来，MS的口服药物研究取得较大进展，目前报道的5种新药的临床III期试验均取得阳性结果（表1)。芬戈莫德是首个被FDA与欧洲药物管理局（EMA)批准用于复发缓解型MS(RRMS)的DMT口服药物；BG-12、特立氟胺 (teriflunomide)和拉喹莫德（laquinimod)均有III期试验的阳性结果报道，尤以前2种临床效果显著且安全；克拉屈滨 (cladribine)的临床试验也取得了较好的结果,但因安全性顾虑未获FDA和EMA批准。我们将重点讨论芬戈莫德、BG-12及特立氟胺的作用机制、疗效及安全性。
芬戈莫德
芬戈莫德是鞘氨醇-1-磷酸盐（S1P)受体调节剂，来自真菌代谢物嗜热菌杀酵母素的化学衍生物，有独特的免疫调节作用。
作用机制:芬戈莫德与细胞膜组分鞘磷脂的代谢产物鞘氨醇存在结构同源性。药物在体内磷酸化后，可作为S1P类似物结合S1P受体，为受体的功能性拮抗剂,结合之初有激动作用，随后可致受体降解并抑制受体功能。S1P受体有5种亚型,在人体广泛分布，除S1P2受体外，其他亚型均可与芬戈莫德磷酸盐结合。
淋巴细胞中的S1P,受体可拮抗淋巴结内CC趋化因子受体7(CCR7)介导的对淋巴细胞的潴留作用，芬戈莫德可功能性抑制淋巴细胞上S1P,受体功能，协助CCR7介导的淋巴细胞的潴留，主要影响CD4+、CD8+ T细胞及B细胞，使之保留于次级淋巴组织，减少循环中淋巴细胞数量，阻止其募集至炎症位点，减少CNS炎性反应。
分化末期的CCR7-效应T细胞与记忆细胞依赖S1P,受体信号通路的程度较低，故T细胞激活及记忆细胞应答不受影响，不产生广泛的免疫抑制作用。此外，芬戈莫德还作用于其他S1P受体产生相应效应，如减少新生血管对血脑屏障（BBB)的损害;又因其亲脂性易进人CNS,直接调控在少突胶质细胞、神经元、星形胶质细胞及非神经源性小胶质细胞上的S1P受体表达，调节S1P依赖性神经炎症，具有神经保护或修复作用。
疗效:2002年报道芬戈莫德每天0.3 mg/kg可阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)模型Wistar小鼠的发病，首次提示芬戈莫德可能对MS有效。随后发现该药可减少脊髓T细胞与巨噬细胞浸润，减少炎性介质IFN-7等的mRNA水平，减轻脱髓鞘病变,甚至可逆转瘫痪状态、改变电生理与减轻BBB损害等。
临床试验证明芬戈莫德有效且安全性好。II期试验及其长达3年的扩展试验证明其可显著减少MRI钆增强病变数、T2WI新病变数及年复发率（ARR)。2项III期试验，如FREEDOMS (24个月安慰剂对照试验)以及TRANSFORMS(12个月与IFN-β1α的双盲对照试验)也提供了有力的证据。FREEDOMS对1272例复发型MS患者随机给予芬戈莫德1.25、0.50 mg/d与安慰剂，24个月后与安慰剂组比较，芬戈莫德组ARR显著减少，首次复发时间显著延迟，未复发人数增加;残疾进展风险显著降低（累计3个月明确的疾病进展率显著降低）；MRI显示T2WI新发或扩大的病变数、钆增强病变数减少，脑容积减少量降低。
TRANSFORMS纳入1292例活动期RRMS患者，对比芬戈莫德0.50、1.25 mg/d与肌注IFN-β1α的临床疗效。结果显示芬戈莫德两组的ARR均低于IFN组,复发患者数减少，MRI的T2WI新发或扩大的病变数、轧增强病变数显著减少以及脑容积量减少降低，但二者间的残疾进展率差异无统计学意 义。TRANSFORMS扩展试验对882例受试者随访24个月，持续给予芬戈莫德治疗者ARR持续降低，由初始使用IFN-β1α转为芬戈莫德治疗者ARR也显著降低。试验充分证明芬戈莫德治疗MS疗效显著,可减少复发及改善MRI显示的病变。
临床药理：芬戈莫德吸收较缓慢，口服一次剂量 (1.25 mg)后12~24 h达最大浓度，半衰期9〜10d。每日口服在1~2个月后可取得药代动力学稳态。它主要通过细胞色素P450( CYP450) 4F途径代谢清除。因4F途径目前很少参与其他药物的代谢，故药物间相互作用很小。药物起效较快,在首剂数小时内外周血淋巴细胞数即呈剂量依赖性减少,通常6周恢复到正常水平。持续给药可维持稳定的血药浓度和稳定的循环血淋巴细胞数量。
安全性：临床试验显示芬戈莫德安全性好，以0.5mg/d尤佳。临床试验中常见的不良反应包括鼻咽炎、恶心、头痛、腹泻、短暂的心率下降、轻度血压升高等，有时可有肝酶升高、局部皮肤癌和黄斑水肿等。目前尚无严重感染与恶性肿瘤风险增加的证据，但曾报道1例可逆转性白质脑病综合征及2例疱疹感染致死的病例需引起重视。大多数不良反应都可能与S1P受体调节有关,常在初始服用的24h内发生并自行缓解。
BG-12
BG-12是一种延胡索酸酯类化合物，为二甲基延胡索酸 (DMF)的口服剂，又称反丁烯二酸或富马酸。
作用机制:延胡索酸酯类具有免疫调节作用，用于治疗银屑病已有15年。BG-12在MS的作用机制尚不完全清楚,体外试验提示BG-12具有抗炎、抗氧化及神经保护作用。 BG-12是目前临床研究中惟一能直接激活核因子E2-相关因子2( Nrf2)的药物,Nrf2为氧化还原稳态的保护剂,可激活一组细胞保护和解毒基因的表达,Nrf2信号通路可减少炎性基因表达，增加抗炎因子表达，调控炎症级联反应，保护CNS免受氧化应激损害。Nrf2有神经保护作用，可抑制兴奋性毒素与氧化因素对神经元损害，保护BBB和调节髓鞘修复。BG-12还可将Th反应从Thl变为Th2亚型，调节免疫反应。
疗效：动物实验证明BG-12可显著减少疾病活性和CNS炎症，抑制多种神经炎性介质表达并调节机体免疫。临床II期试验显示，BG-12 240mg 3次/d，可延著改善MRI显示的病变活动,有报道BG-12可限制新发的钆增强病变进展为T1WI低信号病变，证明其可改善轴突损害。2项RRMS的IK期试验正在进行，DEFINEm包括1200例患者，初步结果显示药物疗效满意。与安慰剂组比，BG-12 240mg 2次/d组复发数下降49%，ARR减少53%，钆增强病变数减少90% ,新发或扩大的T2WI病变减少85% ,3个月明确的EDSS加重的累积风险减少38%。CONFIRM试验对比BG-12与考帕松治疗RRMS的临床疗效，目前试验正在进行中。
临床药理:BG-12口服后可快速水解为活性代谢产物一甲基延胡索酸（MMF)，在小肠完全吸收。MMF口服后5 ~6 h达血清浓度峰值，与BG-12的半衰期分别约为36h与12min。MMF代谢为二氧化碳与水，通过呼吸清除，仅小部分通过尿液与粪便排出。
安全性:应用该药治疗银屑病15年的资料显示耐受性及安全性俱佳。MS临床试验中常见的不良反应有胃肠道症状如腹泻、痉挛、恶心，以及皮肤潮红、头痛和鼻咽炎等，见于大多数患者治疗初期,6周后逐渐消失。无感染与恶性肿瘤风险增加的证据。
特立氟胺
特立氟胺前体是用于类风湿关节炎的药物来氟米特，是一种选择性嘧啶从头合成途径抑制剂，具有抗炎和抗增殖特性。
作用机制:特立氟胺在MS中的作用尚不完全清楚，可能分为依赖二氢乳清酸脱氢酶（DH0DH)与不依赖DH0DH两类。药物可非竞争性地抑制嘧啶从头合成途径的速率限制酶DH0DH，抑制外周T与B细胞增殖；可影响活性细胞的脂质合成、蛋白糖基化及DNA断链修复等，损害脂质信使的再生及细胞膜分子功能，影响过度活跃的免疫应答，但不损害基础稳态代谢:
特立氟胺无明显细胞毒性，不影响嘧啶补偿合成途径的细胞（如造血与胃肠内皮细胞），不引起严重的血细胞减少症。此外，该药具有诸多不依赖DH0DH的功能，如对酪氨酸激酶或环氧化酶-2 (C0X-2) 的抑制作用，影响细胞因子产生及效应、膜蛋白表达与转移等,起免疫调节作用。
疗效:动物实验证明特立氟胺可推迟发病、减少复发并改善临床症状，可增加诱发电位波幅,减少潜伏期，显著减少脊髓脱髓鞘病变与轴突损害，减轻CNS炎症及保护BBB完整性，减少MRI病变数。临床II期试验及其扩展试验显示，特立氟胺显著减少MRI联合活性病变数。最近报道了首个为期2年的双盲III期试验TEMS0的初期结果:1088例复发型MS患者随机给予安慰剂、特立氟胺1mg/d或14 mg/d, 研究显示特立氟胺显著减少ARR，推迟首次复发时间，未复发患者数增加，3个月明确的EDSS进展率显著减少;MRI各项评估标准显著改善;14 mg/d组效果更好。
2项II期联合试验评价了特立氟胺作为IFN-β或考帕松辅助药物的安全性与疗效,分别对116例正在接受IFN-β稳定治疗或123例接受考帕松稳定治疗的复发型MS患者，随机辅以24周的特立氟胺7、14mg或安慰剂，2项试验结果相似，即联合治疗均较单独用药更能提高疾病控制率,特立氟胺2组均较安慰剂组显著减少T1WI钆增强病变数和容积，无钆增强病变的患者数增加。提示特立氟胺在联合疗法中的潜在作用，应考虑作进一步更全面的评估。
此外，还有3项正在进行的III期试验。TENERE是一项随机单盲试验，比较特立氟胺与IFN-β1α在300例RRMS患者中的疗效与安全性。TOWER是一项包括1100例RRMS患者的随机安慰剂对照试验。TOPIC是一项全球多中心随机双盲安慰剂对照研究，评价特立氟胺在预防约780例临床孤立综合征患者转化为临床确诊的MS中的疗效。
临床药理:特立氟胺的药代动力学数据源于11项健康成人的研究结果与一项MS患者研究结果该药口服后吸收较快，1~2 h达血浆峰值浓度，在使用剂量范围内血浆峰值浓度与剂量成比例。进食可延迟吸收，不影响血浆浓度。年龄、性别或肝功能损害不改变其药代动力学。口服生物利用度为100%，与血浆蛋白结合率很高（>99%),主要分布于外周，很少通过BBB。药物半衰期长达10d，20周后达到血清稳态，使用时可考虑先给予每日2次的负荷剂量。 该药与其他药物相互作用的数据有限，药物代谢可能涉及几种CYP450及N-乙酰基转移酶。该药通过肠道和尿液清除，血浆清除率很低，主要在肝内循环。在药物过量或毐性反应时可通过活性炭或考来烯胺加速清除。半衰期降低至1-2d。
安全性:总结目前临床试验及最长观察时间为8年的扩展试验结果，发现特立氟胺的安全性与耐受性良好。 常见的不良反应轻微,包括轻度感染、疲劳、腹泻、脱发、恶心、丙氨酸氨基转移酶（ALT)升高和感觉异常等。严重不良反应发生率低,如单纯ALT水平升高3倍以上、嗜中性粒细胞减少症、三叉神经痛、肾盂肾炎、胰腺炎等。无恶性肿瘤及严重感染风险增高的证据。参考来氟米特治疗类风湿关节炎超过13年的临床经验，普遍安全性较好,但有罕见的不良事件如进行性多灶性白质脑病和致死性肝衰竭的报道，以及可能的致畸性。因此，特立氟胺尚需在包括育龄期在内的更多人群中进行更长时间的安全性观察。
其他口服药物
克拉屈滨是合成的嘌呤核苷类似物（2-氯-2-脱氧腺苷），可通过嘌呤核苷转运体进入细胞，选择性积蓄在淋巴细胞内，扰乱DNA合成与修复机制，可导致淋巴细胞减少症。因其能透过BBB,可在外周与CNS同时作用。1990年已发现克拉屈滨对MS治疗有效，包括1326例RRMS患者的CLARITY是该药的首个III期试验，研究显示可显著减少ARR和EDSS进展率，降低MRI活性病变数。口服克拉屈滨的安全性数据较少，常见不良反应包括淋巴细胞减少症与带状疱疹。由于该药的长期淋巴细胞毒性，严重感染与恶性肿瘤的风险稍增高，还有潜在的致畸作用，因此克拉屈滨未获得FDA与EMA的批准。
拉喹莫德是利诺胺的衍生物，可调节Thl与Th2淋巴细胞转化。该药抑制EAE模型的脊髓炎性细胞浸润，减少脱髓鞘与轴突损害，减少复发。IIb期试验显示拉喹莫德0.6 mg/d可显著减少钆增强病变数。III期试验 ALLEGRO包括1106例复发型MS患者,初步结果显示其可显著减少复发率、延缓残疾进展及减少MRI的疾病活性， 治疗超过2年可能减轻脑容量减少。另一项III期试验BRAV0在1200例RRMS患者中比较了拉喹莫德0.6 mg/d 与IFN-β1α的疗效，显示拉喹莫德可显著降低残疾进展率，改善脑容量减少,但二者ARR减少率无差异。
目前该药的安全性数据较有限,临床试验中常见的不良反应为胃肠道反应与后背部疼痛，较罕见的不良事件有肝酶增高和Budd-Chiari综合征。由于利诺胺在MS的III期试验中曾因发生严重心肺毒性而停止，而目前拉喹莫德的研究虽尚未显示出类似事件，但仍需高度注意。
总之，目前的临床试验表明，正在研究中的MS口服药物均能获得与获准的DMT药物相似或更好的临床疗效,选择与应用安全性好、疗效-风险比尤佳的新型口服药无疑是MS治疗研究领域的开拓性进展。
本文作者：哈尔滨医科大学附属第二医院神经科 王维治 杨丽立
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