慢性肾脏病(CKD)是最常见的慢性病之一，尽管病因多种多样，但其进展过程却有许多相似之处。“慢性缺氧假说”是其中重要的机制之一，而肾脏局部微血管结构的损伤可能是造成肾脏缺氧的原因之一。下面就肾小管周毛细血管(PTC)损伤与CKD的关系加以综述，简述其参与CKD进展的可能机制以及对于临床诊断、治疗的潜在意义。
一、PTC的结构与功能
肾脏是高度血管化的脏器，肾脏的微血管结构由直径为0-200μm的血管组成，主要包括肾小球毛细血管网和PTC，遍布在肾实质内。PTC的血供主要来自近髓肾小球的出球小动脉，最终汇入肾小管周围的静脉，主要功能是把氧气和营养成分输送到肾小管间质，同时将肾小管重吸收的部分物质运送回血液循环；其血流主要受出球小动脉血流影响，同时接受多种神经体液调节。
尽管心输出量的20%-25%都流向肾脏，但是由于逆流倍增系统的存在，氧气可在肾髓质的微小动脉和静脉之间自由交换，使得肾髓质的氧分压始终处于较低的水平(10-20 mm Hg)，故肾脏对各种原因导致的低氧耐受性较差。血流动力学改变、代谢和免疫等多种因素刺激可直接损伤PTC的血管内皮，导致局部出现异常的内皮细胞活化、氧自由基增多及炎性反应等一系列病理生理反应，影响肾脏局部的灌注，进而加剧肾脏缺氧，加速肾脏疾病的进展。
一、评价PTC结构和功能损伤的方法
1．PTC数量减少的评估：
PTC损伤主要包括数量减少和功能损伤（血流减少）两个方面。在过去的十多年间，许多研究利用不同的CKD动物模型观察PTC损伤的情况。Ohash等在单侧输尿管结扎的大鼠梗阻性肾病模型和抗GBM病的大鼠模型中利用Ki-67染色、dUTP生物素标记等手段评价PTC的血管内皮，同时利用血栓调节蛋白标记PTC管腔，发现随着病程进展，内皮细胞出现凋亡，PTC血管数目逐渐减少。
Kang等在大鼠的残肾模型中对PTC的血管内皮进行JG-12染色，发现PTC数目随CKD进展而减少，并且伴随着肾小球硬化和肾间质纤维化。此外，在肾小球肾炎、马兜铃酸肾病和移植物肾病等多种动物模型中，研究者也观察到PTC数目的显著减少。
2．PTC血流的功能评价：
PTC血流的评价要复杂许多。Matsumoto等用直接和间接的方法观察到单侧肾切除的抗Thy-l抗体肾炎大鼠存在明显的PTC血流减少，其直接评价是利用显微穿刺的方法直接观察活体大鼠的肾脏，记录PTC内红细胞流动的速度，计算出PTC的血流；间接评价则是将生物素标记的植物血凝素注射给大鼠，若PTC血流正常则会被标记，否则就不会被标记。
Futrakul等利用131I标记的碘马尿酸钠来评估肾动脉的血流量，同时借助99Tc标记的二乙二胺五醋酸钆来测量肾小球滤过率，将前者与后者的差值作为间接反映PTC血流的指标，结果在糖尿病肾病和局灶节段性肾小球硬化等患者中均观察到PTC血流的减慢。
三、PTC损伤的机制
1．促进和阻断血管生成的因子失衡：
目前研究者多认为PTC数目的减少主要是促血管生成和抗血管生成的因子失衡所致。在促进血管生成的因子中，血管内皮生长因子(VEGF)的研究最多，在5/6肾切除的大鼠模型中，VEGF的mRNA和蛋白质水平均下降，并与PTC的缺失程度相关。
VEGF基因敲除的小鼠会出现血管内皮的肿胀、毛细血管的缺失和蛋白尿。Futrakul等在60例CKD患者中利用ELISA法测定VEGF，发现其水平明显降低。Choi等利用免疫组化法评价肾小管间质损害病例肾活检标本中VEGF的水平，发现与正常肾脏相比病例肾脏局部的VEGF显著减少，同时与PTC变化程度相关。
血栓反应素1（thrombospondin -1，TSP-1）则是研究较多的抑制血管生成的因子，具有促使血管内皮细胞凋亡的作用。在5/6肾切除和老年性肾病的动物模型中，TSP-1的表达上调，并伴随着PTC数目的减少和VEGF水平的下降。
针对血管生成素( angiopoietin，Ang)的研究也较多，Ang-l具有稳定血管内皮细胞、抗凋亡的功能，在肾脏微血管结构的发育中有重要作用，并受到Ang-2的拮抗同。Yuan等在抗肾小球基底膜肾病的小鼠模型中利用免疫组化法证实了Ang-l表达强度下降和Ang-2的表达上调，并与PTC的丢失伴行。Rizkalla等在糖尿病肾病的大鼠模型中，从mRNA和蛋白质水平再次证实了这一现象。
2．调节血管收缩和舒张的因子紊乱：
PTC血流的减少主要是调节血管收缩和舒张因子紊乱所致。血管内皮细胞中的NO由内皮细胞氮氧化物合酶(eNOS)合成，具有促进血管舒张及抗血栓的作用，是保护血管内皮细胞的重要血管活性物质。在大鼠的残肾模型中，人为下调NO的水平后大鼠肾功能衰退加速，并同时出现肾脏微血管结构的损伤，而在敲除eNOS基因后，C57BL6小鼠出现明显的蛋白尿和肾脏慢性化病理改变。
不对称二甲基精氨酸(ADMA)是eNOS的内源性抑制剂，在CKD患者的血浆中可观察到ADMA水平的升高，给健康志愿者输注ADMA后可观察到肾脏血流减少、血管阻力增加。至于在CKD进展中有重要作用的肾素一血管紧张素一醛固酮系统( RAAS)中，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)可同时收缩人球、出球小动脉、促使血管内皮细胞增生和肥大，影响血管功能，减少PTC的血供。
3．肾脏慢性缺氧与纤维化的影响：
各种因素导致的肾脏慢性缺氧被认为是CKD进展的共同机制之一。在肾脏慢性缺氧时，肾小管上皮细胞会表达缺氧诱导因子( HIF)，进而上调结缔组织生长因子(CTGF)的表达水平，引起细胞外基质生成增多，同时肾脏缺氧还会引起抑制纤维化的细胞因子如基质金属蛋白酶(MMP)和肝细胞生长因子(HGF)的水平降低，从而加重肾脏组织的纤维化，造成PTC密度的降低。
4．内皮细胞功能损伤的影响：
血流动力学因素(ATⅡ的水平增加、高血压的直接损伤)、炎性反应及代谢因素（肥胖、胰岛素抵抗及高尿酸血症）均有可能造成PTC内皮细胞的异常激活，引起白细胞的附着和堆积，进而减少PTC的血流，降低肾脏局部氧分压；随之而来的自由基生成过多亦会加速内皮细胞的衰老和凋亡。
四、PTC损伤在常见CKD中的意义
随着对PTC损伤与CKD进展机制认识的逐渐深入，越来越多的临床研究开始关注PTC的临床意义。Ishii等在79例慢性移植物肾病患者的肾活检标本中以形态学的方法评价PTC的损伤程度，发现PTC的数目与患者的疾病严重程度、移植物功能以及蛋白尿水平均相关。
Modelli de Andrade等在56例肾移植患者的肾活检标本中利用CD34标记PTC，发现PTC数目在患者中明显减少，而且与VEGF的水平呈正相关。Katz等在1型糖尿病肾病的患者中直接观察PTC，发现其数目的减少伴随着基质成分的增加。此外也有在老年性肾病中关于PTC血流减少的报道。
Futrakul等认为2型糖尿病肾病PTC血流的减慢的程度可以预测糖尿病肾病肾功能进展程度。研究人员利用CD34免疫组化染色，发现原发性恶性高血压肾损害患者的PTC比例显著低于良性肾硬化及肾小球轻微病变的患者，且PTC比例与患者的血肌酐、eGFR水平相关，PTC损伤重的患者预后差，PTC比例的减少是独立于包括肾小管间质病变在内的预测肾脏死亡的危险因素。
五、阻断或改善PTC损伤治疗CKD的前景
1．阻断PTC损伤的病理生理过程：
对肾脏微血管结构的认识给治疗CKD带来了新的靶点和思路。首先可以通过尝试阻断那些引起PTC缺失和损伤的因素来延缓肾脏病的进展。大鼠残肾模型中使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)可阻止血小板反应蛋白1（TSP-1）上调引起的PTC缺失；在小管间质纤维化的动物模型中，使用螺内酯亦可通过类似机制减轻PTC缺失和肾脏的纤维化程度。
在自发性高血压大鼠的生命早期给予ACEI或ARB药物处理后，其降血压的效应可持续较长时间，同时会增强基质金属蛋白酶13（MMP-13）的作用，减轻肾小动脉壁的肥厚，从而减轻PTC内皮损伤。
此外，在局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的肾病综合征患者中使用ACEI或ARB可以通过阻断ATⅡ的作用，改善PTC的血流速度。在ATⅡ依赖性的恶性高血压大鼠模型中，使用nNOS和COX-2对缓解血管收缩、维持肾脏血流灌注有帮助M。当然，并非所有以抑制血管内皮损伤为目标的治疗均有好的效果，如在CKD患者中使用L-精氨酸刺激NO生成并不能改善血管内皮的功能。
2．促进微血管生成：
另外也可以应用促进血管生成的因子来治疗CKD，从而实现肾脏的再血管化。给肾动脉狭窄的动物模型（猪）注射VEGF可维持肾脏局部的微血管结构和密度，从而改善肾脏血流灌注、减轻肾脏纤维化，保留狭窄侧肾脏的残余肾功能。
对单侧输尿管结扎的小鼠模型使用Ang-l的类似物，可以保护PTC的血管内皮、减轻肾脏炎性细胞浸润，延缓肾功能衰退。内皮祖细胞( endothelial progenitor cells，EPC)对促进内皮细胞的修复有重要作用，有研究者尝试使用EPC治疗CKD，在阿霉素肾病和缺血性肾病的动物模型中，EPC可减少血管内皮细胞凋亡、减轻肾脏纤维化、促进血管新生并改善肾功能。
综上所述，肾脏微血管结构尤其是PTC的损伤在CKD的发生发展过程中有重要作用，主要可能参与肾脏慢性缺氧所引起的相关病理生理改变。
目前导致PTC缺失和损伤的机制尚未完全清楚，促进和抑制血管生成的因子失衡、血管舒张和收缩的因子失衡、肾脏缺氧本身及血流动力学改变、炎性反应和代谢因素均可能是切人点，现阶段仍需要新的方法来评价肾脏的微血管结构，使得研究更深入。了解PTC在CKD发生发展中的作用，为进一步在临床中对肾脏病变进行评价、干预及预测预后提供了一些新的思路。
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