[ESMO2012]厄洛替尼治疗NSCLC的最新研究进展
发布时间：2012-11-16 | 来源：中国医学论坛报
关键词：
ESMO 2012
厄洛替尼
非小细胞肺癌
NSCLC
作者：华中科技大学同济医学院附属协和医院 伍钢
2012年9月28日到10月2日，第37届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在音乐之都奥地利维也纳召开，传递了大量肿瘤诊疗领域的最新进展。在肺癌方面，本届年会的主要进展包括靶向药物治疗及耐药后治疗进展、新药研发等。厄洛替尼作为表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的代表药物，本届年会有多项相关研究结果公布。鉴于这些研究结果将对肺癌的靶向治疗有重要参考价值，本文选取其中重点数据与读者同享。
EGFR突变患者 汇总分析证实中位PFS时间厄洛替尼＞吉非替尼＞化疗
亚洲WJTOG3405、OPITIMAL、NEJSG002及欧美EURTAC、SLCG等研究结果已证实，与单纯化疗相比，EGFR-TKI如厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）显著改善患者无进展生存期（PFS）和生活质量，其中厄洛替尼可将患者PFS延长至1年以上。
在本届年会上，帕斯阿雷斯（Paz-Ares）等报告了针对EGFR突变NSCLC患者的临床研究汇总分析的更新数据。该次公布的更新数据涵盖103项研究，入组达3521例EGFR突变晚期NSCLC患者，其中吉非替尼治疗者1802例，厄洛替尼治疗者735例，化疗者984例。结果显示，对于EGFR突变患者，TKI治疗的中位PFS显著优于化疗组的5.6个月（P＜0.001）；而TKI药物中，厄罗替尼组的中位PFS达12.4个月，较吉非替尼组的9.4个月更长（P=0.00045，图1）；而且，无论是初治还是复治患者，厄洛替尼组的PFS均长于吉非替尼组与化疗组。该项汇总分析是目前纳入临床研究和患者数量最多的研究，入选了EGFR突变的不同种族、年龄、吸烟史及性别患者，证实TKI对不同临床特征的患者均有一致的明显获益。但需指出的是，该研究属于回顾性分析，纳入临床研究的质量参差不齐，另外EGFR突变的检测手段也不统一，因此存在一定的局限性。
此外，还有两项研究也得出了相似结果[李（Lee）等的研究和格特（Guetz）等的研究]。Lee等的荟萃分析纳入23项临床研究，分析了EGFR突变状态对患者接受TKI或化疗的疗效影响。结果显示，对于EGFR突变患者，TKI治疗的PFS显著优于化疗，疾病进展风险降低达58%。Guetz等的荟萃分析也显示，对于EGFR突变患者，TKI治疗的PFS显著长于化疗。
这两项荟萃分析对EGFR野生型患者接受不同治疗策略的疗效也进行了分析。Lee等的荟萃分析中，8项涉及初治EGFR野生型患者，5项涉及复治野生型患者，3项涉及野生型患者的维持治疗。结果发现，对于EGFR野生型患者，TKI可在维持治疗中较安慰剂降低疾病进展风险19%，在一线及二线治疗中的疗效与化疗相当。Guetz等的荟萃分析也显示，TKI治疗EGFR野生型患者较化疗并无PFS和总生存期（OS）获益。目前TKI治疗EGFR野生型患者的疗效还有待临床研究进一步探索。
EGFR突变患者 TKI治疗时机的探讨
已有大量研究结果证实EGFR突变是晚期NSCLC一线应用TKI药物治疗的金标准；而TITAN、INTEREST等多项研究也显示，复治EGFR突变患者接受TKI药物同样疗效显著。那么，对于EGFR突变患者，TKI是一线使用还是二线使用更能使患者获益呢？
IPASS研究结果显示，TKI治疗组中EGFR突变患者的OS与化疗组无显著差异。SLCG同样发现，对于EGFR突变患者，厄洛替尼一线或二线应用的OS无显著差异。这就是说，对于EGFR突变患者，TKI无论是一线还是二线治疗，患者均可获益。Paz-Ares等的汇总分析中，厄洛替尼在初治EGFR突变患者中的中位PFS为12.0个月，在复治患者为12.9个月；吉非替尼在初治EGFR突变患者中的PFS为9.8个月，在复治患者为9.2个月，这表明初治和复治EGFR突变患者均可从TKI治疗中PFS获益。而对于OS来讲，Lee等的荟萃分析显示，无论是初治还是复治EGFR突变患者，接受TKI治疗的OS与化疗组均无显著差异。Guetz等的荟萃分析也同样显示，化疗与TKI一线治疗EGFR突变患者的OS相近。
尽管荟萃分析结果显示EGFR突变患者只要有机会接受TKI治疗，均能从中获益；然而，OPTIMAL研究和其他多项研究显示，不管EGFR突变患者先接受TKI药物还是化疗，均有一部分患者会失去后续治疗的机会。这部分仅接受单一治疗模式（TKI或化疗）的患者，其中位OS明显短于同时接受化疗和TKI治疗者。未来，我们需要探索如何使多数患者既能从TKI治疗中获益，也能不失去化疗的机会，从而最大限度地延长患者的OS和提高生活质量。
化疗联合靶向治疗 FASTACTⅡ研究结果显示序贯治疗可带来OS获益
关于EGFR-TKI和化疗联合的研究已开展很久，包括INTACT-1、TRIBUTE、INTACT-2、CALGB 30406、TALENT等在内的多项研究均显示TKI同步联合化疗未取得明显疗效。
基础研究显示，EGFR-TKI药物可诱导细胞停滞在G1期，许多化疗药物作用在其他的细胞周期（M期），如果先给予化疗后给予靶向治疗可起到协同杀伤肿瘤的作用。因此，研究者试图探讨采用先化疗后进行靶向治疗模式的疗效。最早进行的FASTACTⅠ研究是在154例亚洲患者中进行的随机、双盲、多中心Ⅱ期试验。结果显示，GC方案序贯厄洛替尼组（吉西他滨+顺铂或卡铂，第1，8天，厄洛替尼第15~28天）较GC方案序贯安慰组患者的PFS有明显延长（7.2个月对5.5个月，P=0.0002），降低疾病进展风险达43%。
2009年，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）发起了CTONG 0902研究即FASTACTⅡ。研究共入组451例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，随机分为GC方案序贯厄洛替尼组或GC方案序贯安慰剂组。主要终点指标为PFS，次要终点指标包括客观缓解率（ORR）、OS和生活质量等。两组患者的基线情况大致相同，76%为腺癌，女性占40%，不吸烟者占总数的49%。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的结果显示，厄洛替尼组较安慰剂组的PFS有明显延长（7.6个月对6.0个月，HR=0.57，P＜0.0001），ORR有显著提高（42.9%对17.8%，P＜0.0001）。OS在序贯组有延长趋势（18.3个月对14.9个月，H=0.78，P=0.069）。本届ESMO年会上，香港中文大学莫树锦教授公布了该研究更新的OS数据（统计截至2012年6月22日），并首次发布了针对241例EGFR检测患者的分析数据。
更新数据显示，基于独立评审委员会评估的PFS在厄洛替尼组较安慰剂组有显著延长（10.0个月对7.4个月，P＜0.0001），而序贯治疗组的OS则显著优于安慰剂组（18.3个月对15.2个月，P=0.0420，图2）。针对EGFR基因状态的亚组分析表明，对于EGFR突变患者，厄洛替尼组的中位PFS显著优于安慰剂组（16.8个月对6.9个月，P＜0.0001），OS也显著延长（31.4个月对20.6个月，P=0.0092）；对于EGFR野生型患者，厄洛替尼组的中位PFS和安慰剂组相近（6.7个月对5.9个月，P=0.8467），OS无明显差异（14.9个月对12.2个月，P=0.1612）。更新结果提示EGFR突变患者明显是GC序贯厄洛替尼治疗的优势人群，序贯治疗能进一步显著延长患者PFS。
此外，研究还发现，在EGFR野生型NSCLC中，部分患者也能从GC序贯厄洛替尼治疗中获益[ERCC1 免疫组化（IHC）阳性是潜在的分子标志物]。
基于上述数据可见，FASTACTⅡ研究进一步证实了化疗序贯靶向药物治疗NSCLC的可行性。而且，针对EGFR基因状态的分析进一步明确，一线化疗序贯厄洛替尼治疗的PFS获益在EGFR突变亚组中最为显著。因此，FASTACT模式指导下的化疗联合分子靶向治疗可能是EGFR突变或突变状态未知患者一种很好的治疗模式选择。
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