作者：天津大学天津医院 白树财
激素性
巨噬细胞极化在SONFH中的作用
巨噬细胞由单核细胞分化而来，是人体重要的免疫细胞，对固有免疫反应及炎性介质生成具有重要的调控作用。巨噬细胞具有高度可塑性，在不同因素作用下被活化，并出现表型和功能的巨大变化，即为巨噬细胞的极化现象。巨噬细胞有2个主要的极化亚群，M1亚群（M1型）和M2亚群（M2型）。
M1型为经典活化型巨噬细胞，具有很强的促炎作用，介导TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子生成，抵抗病原入侵，清理死亡细胞和受损的组织碎片，但同时也会造成机体损伤。M2型为选择活化型巨噬细胞，通常在急性炎症反应结束后，M2型巨噬细胞占主导地位，分泌IL-10和TGF-β等细胞因子，促进组织修复和炎症消退，发挥抗炎功能并加速组织再生、修复。M1型过度激活和向M2型极化的失败，将导致慢性炎症持续状态，进一步引起组织破坏和再生修复障碍，参与
近年来，更多研究证实骨坏死区域巨噬细胞聚集并引起的慢性炎性介质浸润是SONFH发生、发展的重要病理机制。Vicaş和Tan通过临床组织标本的研究发现SONFH组织中存在巨噬细胞的大量集聚，进一步研究证实M1/M2比例失衡加速了SONFH进展，并提出促进巨噬细胞M2型极化增加或者抑制M1型分化可能是SONFH治疗的重要方向。Tian等和Jin等通过动物实验发现在SONFH动物模型中大量巨噬细胞M1极化，其介导的TNF-α、IL-1β和IL-6的生成引起骨细胞凋亡增加并加速骨坏死进程，而抑制巨噬细胞M1极化后炎症因子水平下降，骨细胞凋亡减少，有效地缓解SONFH的进展。另外，研究发现组织修复过程中M2型巨噬细胞主要分布在血管周围区域，同样证实了巨噬细胞起源于从新生血管迁移而来的单核细胞，血管的长入与巨噬细胞M2表型的转变有关，相反，如修复过程中新生血管和M2巨噬细胞不足将导致疾病进展及恶化。因此，通过抑制巨噬细胞M1极化和促进巨噬细胞M2极化以减少炎症因子的生成，降低炎性反应，加强骨组织修复，可能成为未来SONFH治疗的重要方向。糖皮质激素发挥重要的抗炎和免疫抑制作用。
然而，其如何影响巨噬细胞极化的过程尚未明确。研究表明激素通过与巨噬细胞表面受体结合进而调控细胞增殖、分化、迁移和炎症介质生成。其调节过程具有浓度依赖性、个体敏感性及双向性，一方面，激素发挥明显的抗炎作用，降低促炎因子和趋化因子基因的表达，同时增加IL-10、TGF-β和THP1的分泌以增加M2极化，引起抗炎因子生成和M2表型标志物表达增加，如Arg1、CD206和CD163，加速组织修复。另一方面，激素可以激活巨噬细胞内NLRP3炎症小体增加促炎因子的表达和分泌，增加IL-1β、TNF-α及IL-6的表达并通过激活TLR4信号通路引起巨噬细胞M1极化增加，导致急性炎症的发生。若急性炎症未能及时消散，则会进入慢性炎症恶性循环的骨免疫失调状态，造成持续的损伤和再生修复异常。
激素性股骨头坏死机制中巨噬细胞极化相关基因通路
JAK/STAT信号通路 Janus激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路与炎症和自身免疫性疾病关系密切，是细胞内信号传导最重要的通路之一，调节细胞增殖、分化、凋亡和炎症因子的表达。JAK/STAT信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、JAK蛋白和STAT蛋白3部分构成，JAK家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶（TYK）2，其下游STAT家族由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6组成。JAK/STAT信号通路作用方式为细胞受到外界刺激后，细胞因子与跨膜受体胞外区结合引起受体构象改变，导致JAK磷酸化，活化的JAK将受体酪氨酸残基磷酸化，与胞内底物STAT结构域SH2结合，继而STAT的C端酪氨酸残基被JAK磷酸化，磷酸化的STAT分子即从受体上解离。两个磷酸化的STAT分子依靠各自的SH2结构域结合形成同源二聚体，进入细胞核与DNA结合，调控基因转录过程。
研究发现股骨头坏死患者血清或坏死骨组织中IL-9和IL-21的表达增加，IL-9和IL-21可通过与受体结合激活JAK1和JAK3，导致STAT1和STAT3磷酸化。然后STAT1和STAT3转移到细胞核调控基因转录，促进软骨细胞分泌COX-2、IL-1β和基质金属蛋白酶-13（MMP-13），加速股骨头坏死的进展。Ren等通过生信分析及验证实验发现，与健康对照组相比，SONFH患者中M1型巨噬细胞的比例增加，同时STAT1、JAK1和JAK2差异表达增加。最近，Jin等建立SONFH小鼠模型进行体内实验，结果发现姜黄素可通过JAK1/2-STAT1信号通路抑制巨噬细胞M1极化，减少骨细胞凋亡，从而延缓SONFH进程，并通过体外实验进一步验证了JAK1/2-STAT1信号通路在糖皮质激素引起巨噬细胞M1极化中的作用。
TLRs/NF-kB信号通路 Toll样受体（TLR）/核因子κB（NF-κB）是炎症反应调控的关键通路。其中TLRs是参与非特异性免疫的重要蛋白分子，同时也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，在机体免疫应答过程中发挥重要的作用。人类TLR4是第1个发现的哺乳动物的Toll样受体，可以识别革兰氏阴性菌脂多糖（LPS），白细胞分化抗原14（CD14）将LPS传递至髓样分化蛋白2（MD2），MD2与TLR4结合形成TLR4-MD2复合体。TLR4是LPS信号转导的关键转接蛋白，LPS与TLR4-MD2复合体结合后触发细胞质TLR4的TLR结构域二聚体化，进而激活髓样分化因子88（MyD88）依赖性和MyD88非依赖性通路。NF-κB是细胞内重要的核转录因子，几乎存在于所有动物细胞类型，参与机体的炎症反应和免疫应答。TLRs通过识别特定的PAMPs或其他细胞因子激活NF-κB信号传导，增强与炎症相关的基因的表达，启动炎症反应。TLRs/NF-κB信号与巨噬细胞极化密切相关，体外和体内的研究均证实TLR4-NF-κB的高水平表达巨噬细胞M1极化增加和M2极化减少有关，参与炎症反应。Adapala等在股骨头坏死模型中证实坏死骨组织通过激活TLR4/MyD88依赖性NF-κB通路促进巨噬细胞M1极化，从而引起炎症反应。Yu等发现通过阻断TLR4信号通路可抑制巨噬细胞M1极化并促进巨噬细胞M2极化，进而加速股骨头坏死的修复过程。最近，Yue等研究发现桃叶珊瑚甙可通过抑制TLR4-NF-κB信号通路减少巨噬细胞M1极化并促进巨噬细胞M2极化，从而延缓激素性股骨头坏死进程。
NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome） NLRP3炎症小体由胞浆内模式识别受体（PRRs）、细胞凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）和胱天蛋白酶（cas⁃pase）组成，是目前研究最为深入的炎症小体。能够被多种病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活，进而活化caspase-1，释放成熟形式的IL-1β和IL-18，引起机体的炎症反应并参与多种疾病的进程。
研究报道NLRP3炎症小体在巨噬细胞极化过程发挥关键作用。NLRP3炎症小体能够被多种病原体和刺激因子启动激活，启动阶段可由PRRs信号介导，如TLR4和TNF信号，激活阶段由PAMPs和DAMPs介导。激活状态的NLRP3炎症小体可促进巨噬细胞M1极化，引起M1/M2失衡，导致组织损伤和炎症反应。然而，目前没有NLRP3炎症小体直接参与激素性股骨头坏死的研究报道。Li等研究指出NLRP3炎症小体信号通路可通过调控巨噬细胞极化参与骨性关节炎的进展。在类风湿性关节炎相关研究中同样发现NLRP3炎症小体信号通路可介导巨噬细胞M1极化，引起炎症反应，加速疾病进程。另外，NLRP3炎症小体在成骨细胞成骨和破骨细胞骨溶解过程中发挥重要的作用，参与骨稳态环境的构建。尽管目前在SONFH的研究中尚缺乏NLRP3炎症小体调控巨噬细胞极化的报道，但NL⁃RP3炎症小体作为调控炎症反应的关键分子，可能是未来巨噬细胞极化介导的免疫调控中的重要靶点，参与SONFH发生发展进程。
展望
巨噬细胞极化是激素性股骨头坏死的重要病因之一，激素诱导巨噬细胞M1极化增加和抑制巨噬细胞M2极化，进而导致慢性炎症、免疫失衡是骨坏死的潜在发病机制，且已在人体标本和动物体内均得到证实。而激素引起巨噬细胞极化的具体机制尚未清楚，仍需要进一步明确。在未来的研究中，应该更加深入地了解激素介导的巨噬细胞极化的途径和在骨稳态紊乱的发生和发展中的作用，并进一步探索其治疗的精准靶点以完善激素性股骨头坏死的巨噬细胞极化的理论体系，为SONFH的早期预防和干预治疗提供新的思路。
来源：中国矫形外科杂志2026年5月第34卷第10期
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