尿路上皮癌被临床公认为难治性泌尿系统恶性肿瘤，患者中位生存期仅约12个月，整体预后较差。EV是一种靶向Nectin-4的ADC，通过可切割连接子将微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）精准递送至肿瘤细胞，诱导细胞周期停滞和凋亡。P是一种免疫检查点PD-1抑制剂，通过阻断PD-1与配体PDL-1的结合，从而解除T细胞受到的抑制，恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。两种药物协同增效，在局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的治疗中展现出优异疗效。EV-302则是一项全球、多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，旨在评估EV+P对比标准化疗作为既往未经治疗的la/mUC患者一线方案的有效性与安全性。

此次大会上，我们公布了EV-302研究3.5年长期随访数据，核心研究成果如下：

第一，EV+P方案可为患者带来持续、稳定的临床获益，患者可获得深度且持久的肿瘤缓解，其中位总生存期可达三年。对比既往传统治疗方案的历史数据，患者中位生存期仅为一年左右，该创新联合方案大幅突破了传统治疗的疗效瓶颈，显著延长了患者生存周期，临床获益价值突出。

第二，患者总生存期曲线出现平台期，这意味着部分患者有望实现长期生成。进一步分析显示，这部分人群主要为早期即获得完全缓解的患者，占比约30%。此外，传统铂类化疗方案下，膀胱癌患者治疗后达到完全缓解的比例普遍较低。而该研究结果显示，EV+P方案可将完全缓解率提升至45.1%。针对该部分人群的三年随访数据显示，约80%的患者可实现长期生存。值得指出的是，在既往治疗背景下，此类患者人群的三年生存率达到80%是难以实现的。

最后需指出，该药物的最佳治疗时长目前尚无定论。该研究对治疗满6个月、12个月及24个月的患者进行的随访分析显示，约四分之一的患者能够持续用药至两年。

患者体能状态的恶化，大多由肿瘤进展本身所致。对于体能状态尚可、具备全身系统治疗指征的患者，我优先推荐选用EV+P方案。在临床实践中，通常存在两类患者人群：第一类是合并非肿瘤相关基础疾病的患者，比如糖尿病、呼吸系统疾病、心脏病等，这类患者接受全身治疗时往往耐受度更差；另一类患者的不适症状则由肿瘤直接引发，例如骨痛、肺转移或恶性胸腔积液导致的呼吸困难。针对这两类患者，EV+P均能更好地控制肿瘤、缓解相关症状。需要补充的是，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗也是常用方案，将该方案与铂类化疗对比，得出的结论与EV+P一致。基于上述证据，我认为铂类化疗已不再适用于一线治疗场景。

接下来第二个问题是，合并基础疾病的患者该如何应对治疗相关不良反应？ 结合我个人临床经验，使用EV+P方案时，患者早期常会出现皮疹，暂停用药联合减量的方式对此类不良反应控制效果理想。此外，患者也可能出现乏力、转氨酶升高等问题，因此在最初给药的12周，更需要精细化管理用药方案，但我认为针对体能状态不佳的患者，EV+P方案的用药管控难度未必会显著增加。

其实治疗的关键，还是在于能否控制住肿瘤、让患者获得持久缓解。多数情况下，肿瘤本身对患者生活质量的影响，远大于抗肿瘤药物。因此对于基线就存在肿瘤相关症状的患者，我倾向于优先开展对症处理，同时全力控制肿瘤进展。当然，临床上也存在部分患者体能状态极差，体能评分 3~4 分，卧床不起、无法独立行走，这类患者并不适合全身系统治疗，对此我们始终缺乏有效的应对手段。但对于其余可接受全身治疗的患者，我优先推荐使用EV+P方案，同时严密监测、精细化管理用药剂量，尤其在前2~3个治疗周期内需格外谨慎。

由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头、沈益君教授代表团队汇报的SHR-A2102联合阿得贝利单抗用于肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗的2/3期研究，令我印象深刻。SHR-A2102是一款靶向Nectin-4的ADC，其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPO1i）。既往已有多款TOPO1i ADC药物（戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗等），而SHR-A2102的独特之处在于其靶向Nectin-4。该研究证实：SHR-A2102联合阿得贝利单抗用于MIBC患者围手术期治疗具有良好的疗效与耐受性。

更有意思的是，同期另一项研究发现： 在持续靶向Nectin-4靶点的前提下，仅更换药物的细胞毒性载荷，仍可有效维持稳定的抗肿瘤疗效。既往学界普遍认为，若要保持ADC的抗肿瘤活性，必须同时更换靶点与细胞毒性载荷。然而，该研究证明，即使继续选用Nectin-4作为靶点，仅替换载荷，仍可维持甚至提升抗肿瘤疗效。这一发现颠覆了传统认知，构成ADC药物研发领域的重要突破。

总而言之，我对新型ADC药物的应用前景十分看好。我认为，对于既往接受 EV、维迪西妥单抗联合免疫检查点抑制剂方案治疗的患者，序贯使用Nectin-4靶点 ADC药物（有效载荷为TOPO1i），例如SHR-2102 ，具备临床可行性。且该类药物疗效有望优于铂类化疗方案。除此之外，中国正在研发另一款EGFR×HER3双特异性ADC（izabren），同样选用TOPO1i作为载荷，其疗效预计也将超越铂类化疗。与此同时，新型药物Sac-TMT凭借独特的连接子结构，在药物结构上与戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗存在显著差异化，具备优异的抗肿瘤活性，目前已有多项随机对照临床试验正在推进中。整体而言，尿路上皮癌领域的ADC药物研发高速发展、管线不断丰富，未来拥有极为广阔的探索空间与临床应用前景。