抗体偶联药物（ADC）的出现及相关研究成果的公布，推动乳腺癌治疗迈入了新的时代¹。目前，已有多个ADC药物广泛应用于临床实践。然而，ADC治疗中出现的耐药性问题仍不可避免。为应对这一挑战，下一代靶向治疗策略正在持续探索中，有望为乳腺癌的临床治疗带来新的希望。在此背景下，一篇文章全面梳理了ADC作用机制、临床应用现状与治疗瓶颈，并展望下一代靶向治疗策略的发展前景¹。本文将其核心内容整理如下，以飨读者。

ADC结构设计与作用机制

ADC是一种精密设计的生物工程药物，其核心原理在于通过连接子将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合¹，从而有效清除癌细胞。在结构上，ADC由以下三大关键组件构成：

● 抗体：作为靶向载体，ADC药物的抗体通常采用IgG1同型，负责精确识别肿瘤表面的特定抗原（如HER2、Trop-2等）¹。

● 连接子：负责稳定连接抗体与载荷，并在循环系统中保持稳定，在进入肿瘤细胞后通过蛋白酶、酸性环境或还原作用实现有效释放¹。

● 载荷：通常是具有亚纳摩尔级活性的细胞毒性药物，如微管抑制剂（DM1、MMAE）或DNA损伤剂（DXd、SN-38）¹。

在作用机制方面，ADC与目标抗原结合后，经由受体介导的内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中释放其细胞毒性载荷，进而诱导肿瘤细胞凋亡¹。而某些具有膜渗透性的载荷（如DXd）在释放后可以从目标细胞扩散到邻近的、抗原低表达或缺失的癌细胞中，引发旁观者效应，这对于克服乳腺癌靶抗原（如HER2低表达或HER2异质性表达）的瘤内异质性至关重要¹。

图1 ADC药物结构与作用机制¹

ADC治疗现状与挑战

在优势结构与作用机制的支持下，ADC改变了不同分子亚型乳腺癌的治疗格局。在EMILIA和KATHERINE试验中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为首个获批治疗HER2阳性乳腺癌的ADC，证实了其在HER2阳性乳腺癌晚期和早期辅助治疗中的疗效¹。徳曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DAR≈8的药物-抗体比和旁观者效应，在DESTINY-Breast03试验中表现出显著优于T-DM1的无进展生存期（PFS）获益¹。DESTINY-Breast04试验则重新定义了HER2低表达这一乳腺癌群体，使原本被视为HER2阴性的患者也能从靶向治疗中获益¹。戈沙妥珠单抗（SG）作为首创的Trop-2 ADC，在ASCENT试验中为难治性三阴性乳腺癌（TNBC）患者带来了生存获益¹。

然而，随着临床实践的推进，ADC治疗耐药的发生不可避免，这或许与以下三类耐药机制相关。其一，肿瘤内部靶抗原表达不均可导致ADC结合不均匀及载药量递送不完全，且肿瘤细胞可能通过下调抗原表达产生获得性耐药¹。其二，肿瘤细胞可通过ABC转运蛋白过表达（如MDR1/P-gp），将胞内载荷泵出，降低其细胞毒性¹。此外，细胞毒性药物作为载荷，存在固有的耐药机制，可能形成复杂的多重耐药格局，从而削弱细胞毒性¹。其三，肿瘤微环境通过纤维化基质与异常血管形成的物理屏障阻碍药物渗透，并利用缺氧、酸性环境及基质细胞分泌的生化因子等构成多维度的耐药机制，限制ADC的递送、分布与细胞毒性发挥¹。

在临床实践中，生物标志物的检测可助力预测患者对治疗的反应以及耐药的发生¹。然而，考虑到瘤内异质性、抗原密度的动态变化以及耐药亚克隆的存在，传统基于固定时间点的生物标志物检测往往难以充分指导治疗规划，实现最优效果¹。因此，临床上迫切需要液体活检（如ctDNA）等动态监测手段的应用，以指导ADC治疗。

超越ADC，下一代靶向治疗策略探索

为克服上述由抗原异质性、药物外排及肿瘤微环境等ADC耐药机制带来的局限，下一代靶向疗法正在积极探索多种创新路径。

双特异性抗体（BsAbs）与免疫细胞衔接器（ICEs）

BsAbs与ICEs作为新一代治疗方案的前沿研究方向，正受到广泛关注。BsAbs设计能够同时识别同一抗原的两个不同表位（双表位型）或两种不同的靶抗原，从而提升结合亲和力、增强肿瘤穿透能力¹。例如，靶向HER2的双表位型抗体设计，即使在HER2表达水平差异明显的异质性肿瘤中，仍能保持高亲和力结合，从而在与ADC有效载荷联用或作为独立细胞毒性药物时，实现更强的受体内吞作用、更有效的信号通路抑制或更充分的载荷沉积¹。

ICEs包括双特异性T细胞衔接器（BiTEs）和NK细胞衔接器，它们通过一端结合肿瘤抗原、另一端结合免疫效应细胞（如CD3或CD16），将免疫细胞直接招募至肿瘤部位¹。该治疗策略可利用宿主免疫系统实现局部细胞毒性效应，可能适用于抗原密度低或异质性肿瘤——这类肿瘤通常难以从ADC单药治疗中获益¹。在抗原表达异质性的HER2低表达和治疗手段相对匮乏的TNBC人群中，该治疗策略的应用前景尤为广阔¹。

 抗体-放射性核素偶联物（ARCs）

ARCs通过将单克隆抗体与放射性同位素（如发射β射线的镥-177，或发射α射线的锕-225、砹-211）结合，实现对肿瘤细胞的区域性定向辐射杀伤¹。与传统ADC依赖胞内释放载荷不同，ARCs利用高能射线诱导DNA损伤。因此，即使在抗原介导的内化效率较低时，ARCs仍能诱发细胞死亡，从而有效绕过了ADC因内化缺陷或细胞内运输路径受阻而产生的耐药机制¹。此外，发射α射线的放射性同位素具有能在短距离内产生高效细胞毒性，同时降低对周围正常组织的毒性及脱靶损伤。这一特性尤其适用于弥漫性微转移病灶或邻近重要结构的乳腺癌治疗¹。

纳米颗粒靶向递送系统 (NPs)

纳米颗粒平台（如脂质体、聚合物及外泌体等）可被程序化设计以装载化疗药物、RNA疗法或成像剂¹。该平台可通过增强渗透与滞留（EPR）效应实现被动靶向，或通过修饰肿瘤靶向配体（如抗体、肽类、适配体或小分子）主动靶向递送至肿瘤组织。这种双靶向策略不仅大幅提升了载荷的装载量，还能通过扩散作用将药物呈送至抗原低表达区域，从而弥补传统ADC在应对肿瘤异质性方面的局限¹。此外，纳米平台支持多药共递送（如细胞毒性药物与免疫调节剂联用），或可靶向异源通路（如免疫逃逸、凋亡调控和DNA修复），延长治疗反应持续时间并降低耐药率¹。

肽-药物偶联物（PDCs）与适配体平台

针对大分子抗体难以穿透的致密间质，PDCs利用高亲和力短肽代替抗体作为载体，极大地缩小了分子量，使其具备更优异的组织渗透性，能深入ADC难以企及的纤维化或血供不畅的肿瘤核心区域¹。适配体则由单链核酸构成，能折叠成特定的三维结构以精准结合靶点。其小巧的体积能快速穿透组织并实现高效细胞内化功能多元化¹。同时，适配体平台的兼容性较强，不仅可用于递送药物，还可整合成像、诊疗一体化及核酸共递送等功能¹。这些新型偶联平台提供了更优的药代动力学特征和模块化设计，有望成为克服ADC局限性的关键补充。

多模态联合治疗策略

除创新药物探索外，ADC与不同作用机制药物的联合，或可实现机制互补，协同杀伤癌细胞。

● ADC与免疫检查点抑制剂（ICIs）：ADC诱导的免疫原性细胞死亡能释放肿瘤抗原、促炎细胞因子等，从而启动肿瘤微环境内的免疫应答；联合ICIs则可解除T细胞抑制，将“冷肿瘤”转化为免疫活化的“热肿瘤”，实现深度和持久的抗肿瘤免疫。

● ADC与PARP抑制剂：在DNA修复缺陷（如BRCA突变）的肿瘤中，ADC造成的DNA损伤与PARP抑制剂引起的复制叉断裂可产生“合成致死”效应，导致肿瘤细胞凋亡。

● ADC与内分泌疗法：对于HR+乳腺癌，ADC可与内分泌治疗或靶向通路抑制剂联合，通过多机制协同作用，抑制肿瘤细胞生长并增强其对ADC治疗的敏感性，从而应对肿瘤异质性与耐药。此类联合需密切关注重叠毒性。

小结

当前乳腺癌治疗已进入由ADC领衔的精准治疗新纪元。ADC药物的成功应用，不仅改善了HER2阳性及三阴性乳腺癌患者的生存获益，更打破了传统的二元化治疗框架，为HER2低表达乳腺癌患者带来新的治疗选择。然而，抗原下调、药物外排及肿瘤微环境屏障等复杂的耐药机制依然制约着ADC治疗的持久性。未来可通过新一代靶向治疗策略的探索，提升靶向治疗精准性、拓宽治疗窗口并实现治疗策略的个性化，为乳腺癌治疗带来新的希望。

审批编号：CN-184025

有效期至：2027-05-13

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