AD病理改变可在临床症状出现前15—20年即开始发生，随后进入前驱期轻度认知障碍阶段，并逐渐进展为AD痴呆。对于抗Aβ治疗而言，早期识别和准确诊断尤为重要。只有在患者仍处于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段，并能够确认Aβ病理阳性时，疾病修饰治疗才更可能发挥应有价值。

新的AD诊断框架正在逐步整合临床表现与生物标志物。Aβ-PET、脑脊液Aβ42/Aβ40，以及血浆或脑脊液中的磷酸化tau指标，尤其是p-tau217，可用于支持AD诊断；tau-PET及其他tau相关标志物可进一步提供预后信息和疾病严重程度判断；结构MRI、FDG-PET、神经丝轻链蛋白、胶质纤维酸性蛋白等则有助于评估神经损伤、神经退行和炎症状态。随着血液生物标志物准确性提高，p-tau181、p-tau217和p-tau231等检测有望在专科诊疗中承担更重要的初筛和分层作用，为后续PET或脑脊液确认提供依据。

图 阿尔茨海默病的多维度病理特征

淀粉样前体蛋白经剪切生成 β 淀粉样蛋白单体，单体进一步聚集成高阶寡聚体、原纤维及纤维，最终形成胞外淀粉样斑块。胞内 tau 蛋白缠结随之形成，并诱发神经元变性。此外，突触损伤、神经炎症、线粒体功能异常等多种病理改变，也是阿尔茨海默病的核心特征。

Aβ由APP经β分泌酶和γ分泌酶切割生成，其中Aβ42更易聚集，并可进一步形成寡聚体、原纤维、纤维和斑块。不同Aβ构象在疾病进展中的作用并不相同，可溶性Aβ寡聚体和原纤维与突触毒性、认知损害关系密切，斑块沉积则反映脑内Aβ病理负荷。不同抗Aβ药物的作用位点和临床使用策略，也正与其靶向Aβ构象有关。

仑卡奈单抗主要靶向可溶性Aβ原纤维。一项Ⅲ期研究纳入1795例早期AD患者，接受仑卡奈单抗或安慰剂治疗18个月。结果显示，仑卡奈单抗组在CDR-SB评分下降方面较安慰剂组减少0.45分（P<0.001），同时降低脑内Aβ负荷，并改善部分脑脊液Aβ、tau和神经颗粒素等生物标志物。多奈单抗主要结合斑块中的焦谷氨酸修饰Aβ，并促进Aβ清除。Ⅲ期研究显示，多奈单抗可在早期症状性AD患者中延缓临床进展，其获益见于低/中tau病理人群，也见于总体人群。

抗Aβ治疗的临床意义，不仅在于药物本身，更在于它使AD治疗首次真正进入“针对病理机制进行干预”的阶段。既往AD治疗多围绕胆碱能系统、谷氨酸能系统等症状相关环节展开，而抗Aβ治疗将治疗目标提前至疾病生物学过程本身。随着适用人群筛选、影像监测、生物标志物评估和长期随访逐步规范，AD诊疗也正在从“出现明显痴呆后再处理”转向“在早期阶段识别并干预”。

图 抗 β 淀粉样蛋白（Aβ）治疗

目前在研疗法包括 β 分泌酶 1（BACE1）抑制剂、γ 分泌酶调节剂 / 抑制剂，同时也有药物靶向 Aβ 单体、寡聚体、原纤维、纤维及淀粉样斑块。文中还介绍了其他通过间接通路或非免疫通路发挥作用的药物，本图未予以展示。图右侧标注的 “寡聚体” 包含可溶性 Aβ 寡聚体与原纤维；而原纤维型 Aβ42 是引发炎症的主要诱因，也是仑卡奈单抗发挥作用的核心靶点

抗Aβ治疗建立了疾病修饰治疗的第一步，但AD临床进展并不完全由Aβ决定。tau神经原纤维缠结与认知下降和神经元丢失关系更为密切，其脑内扩展大致符合Braak分期：从内侧颞叶开始，逐渐累及边缘系统，并最终扩展至新皮质。相比Aβ负荷，tau病理分布往往更能反映痴呆严重程度。

当前tau治疗探索主要包括几类方向：抑制tau表达，例如反义寡核苷酸通过降低tau蛋白生成减少异常聚集底物；调节tau翻译后修饰，如抑制异常激酶活性、增强磷酸酶功能，或通过增加O-GlcNAc修饰对抗tau过度磷酸化；抑制tau聚集和神经原纤维缠结形成，或促进tau降解与清除；通过稳定微管结构减轻tau脱离微管后带来的细胞骨架损害。免疫治疗同样是重要方向，AADvac1、ACI-35.030以及JNJ-63733657、bepranemab、E2814、BMS-986446等候选药物，正在围绕不同tau表位和传播环节展开探索。

神经炎症也是后抗Aβ时代的重要治疗方向。小胶质细胞和星形胶质细胞在早期可能发挥清除异常蛋白、维持突触和组织稳态的保护作用，但在长期病理刺激下可进入持续激活状态，释放多种炎症介质，促进突触损伤和神经元丢失。与既往非甾体抗炎药等广谱抗炎策略不同，当前神经炎症治疗更强调对小胶质细胞功能状态的精准调节，包括抑制有害促炎反应、促进小胶质细胞向保护性表型转化，以及更早干预衰老和系统炎症相关的“预激”状态。

AD的临床症状最终体现为记忆、执行功能、行为和日常生活能力下降，而这些变化与突触丢失和神经网络功能障碍密切相关。因此，直接围绕突触保护和神经调控开展治疗，也成为后续研究重点。Blarcamesine、bryostatin、AGB101等药物分别尝试通过稳定细胞稳态、促进突触形成、降低海马过度活动等机制改善神经功能。经颅磁刺激、经颅直流电刺激和经颅电磁治疗等非侵入性脑刺激方法，也在探索通过调节特定脑区活动改善认知网络功能。

图 靶向 tau 蛋白治疗

目前已有多种靶向 tau 蛋白的治疗策略进入临床研究阶段，具体包括：靶向 tau 蛋白表达（反义寡核苷酸）、靶向翻译后修饰（磷酸酶激活剂、激酶抑制剂、乙酰化抑制剂、提升 O - 糖基化修饰水平）、抑制 tau 蛋白聚集与神经原纤维缠结形成、改善 tau 蛋白降解与清除通路异常、修复微管结构损伤及功能障碍，以及 tau 靶向免疫疗法。

脑糖代谢下降是AD的重要特征之一。大脑约消耗人体20%的葡萄糖供应，而AD早期葡萄糖利用可下降约45%。海马和内嗅皮质葡萄糖代谢异常可在临床症状出现前出现，并与后续认知下降相关。围绕胰岛素信号、GLP-1受体激动剂、中链甘油三酯和benfotiamine等代谢治疗，均已开展不同阶段研究。

GLP-1受体激动剂因其在糖尿病和肥胖领域的成功应用而受到关注。利拉鲁肽在AD中的Ⅱb期ELAD研究未达到脑葡萄糖代谢率变化这一主要终点，但在部分认知和脑容量指标方面显示信号。司美格鲁肽的两项Ⅲ期研究evoke和evoke+共纳入3808例早期症状性AD患者，结果显示口服司美格鲁肽未能延缓临床进展。上述结果提示，代谢异常确实参与AD，但代谢类药物能否转化为AD疾病修饰获益，仍需要更精细的患者分层和联合治疗设计。

未来代谢干预或许更适合与患者具体病理特征结合，例如是否存在胰岛素抵抗、代谢综合征、APOE基因背景差异、脑葡萄糖代谢下降或血管危险因素。对于AD这样多因素参与的疾病，单一代谢药物很难覆盖全部病理过程，但其与抗Aβ、抗tau、抗炎或生活方式干预的组合，仍值得继续探索。

抗Aβ治疗的临床应用，也推动AD医疗服务流程发生变化。早期识别通常始于基层或普通门诊，患者因记忆下降或轻度认知症状就诊后，需接受病史采集、常规血液检查、认知筛查和可逆因素排查；随后转诊至记忆门诊或专科中心，结合血液生物标志物、Aβ-PET或脑脊液检测确认病理，并通过APOE分型、MRI和合并用药评估治疗适宜性。治疗启动后，还需要开展MRI监测、认知和功能随访，以及必要时的Aβ清除评估。

这一流程说明，AD疾病修饰治疗不只是药物选择问题，而是涉及早筛、诊断、分层、安全评估、治疗实施和长期随访的完整临床服务。血液生物标志物有望降低筛查门槛，提高专科转诊效率；PET和脑脊液检测可用于确认病理；MRI监测和神经科、影像科协作则是安全实施治疗的重要保障。

同时，非药物干预仍是AD全程管理的重要基础。FINGER研究纳入1260例认知下降风险较高的老年人，2年多维干预包括饮食指导、体育锻炼、认知训练和血管危险因素管理。与常规健康建议相比，多维干预组总体认知表现改善更明显，复合认知评分差异约0.13（P=0.03），获益在执行功能（P=0.04）和处理速度（P=0.03）方面更为突出。对于尚未进入药物适用阶段的人群，以及需要长期管理的AD患者，多维生活方式和血管危险因素管理仍具有现实价值。

仑卡奈单抗和多奈单抗的出现，使AD治疗真正进入疾病修饰治疗阶段。抗Aβ治疗证明，针对AD核心病理改变进行干预可以带来临床获益，也推动早期诊断、生物标志物检测和规范化管理进入临床实践。

但AD是一种多因素参与的神经退行性疾病。Aβ是重要起点，tau、神经炎症、突触退变、脑代谢异常、线粒体功能障碍和全身血管代谢健康，同样影响疾病进展和患者结局。后抗Aβ时代的治疗重点，正在从单一病理清除进一步拓展到多靶点、分阶段和个体化管理。

参考文献：

1. Nowell J, Crook H, de Leon MJ, Edison P. Advances in the drug treatment of Alzheimer’s disease: pathophysiology and mechanisms of action. BMJ. 2026;393:e078881.