乳腺癌从原发肿瘤先扩散至区域淋巴结、再扩散至远处器官，这是近一个世纪以来指导乳腺癌临床治疗的基本原则，其历史可追溯至1889年首次乳房根治切除术。随后，全身假说（乳腺癌早期即可发生远处转移）得到随机对照试验证实，促使人们开始采用创伤较小的乳腺癌手术。不过，这与乳腺癌扩散特定顺序并不矛盾：癌细胞主要沿内侧方向先扩散至腋窝下部的乳房内侧淋巴结，随后扩散至腋窝顶部，并可能扩散至锁骨上内侧淋巴结，其扩散可能性和范围取决于肿瘤负荷和乳房内肿瘤位置。

目前为止，融合局部区域假说和全身假说的谱系假说，一直是乳腺癌区域淋巴结放疗的基础。对于没有诱发事件的乳腺癌患者，淋巴结转移分布不规则和跳跃转移并不常见，这支持较为明确的放疗指征和靶区体积。然而，多年以来，乳房内侧放疗一直存在争议，因为乳腺癌疗效与放疗相关发病和死亡风险的数据存在矛盾。早期研究表明，将乳房内侧淋巴结纳入放疗范围，心脏辐射剂量至少增加一倍，并增加肺部辐射剂量，这可解释主要心血管和肺部发病死亡风险的增加。此外，在二维放疗计划时代，由于乳房内侧和乳房胸壁放疗范围交界处局部放疗过量而导致纤维化，在20世纪80年代引入保乳治疗后变得更加重要。

2015年7月23日，比较早期乳腺癌术后全乳放疗±区域淋巴结放疗效果的两项开创性随机对照试验：欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）22922试验和加拿大癌症试验协作组（CCTG）MA.20试验同时发表于《新英格兰医学杂志》且终点和结果相似。中位随访10年后，两项试验都发现区域淋巴结放疗并未显著改善共同主要终点：总生存。不过，两项试验都报告区域淋巴结放疗显著改善无癌生存、远处无癌生存和局部区域癌症控制。2020年11月2日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表EORTC 22922试验15年随访结果表明，对于I～III期乳腺癌，乳房内侧和锁骨上内侧淋巴结放疗显著减少乳腺癌死亡、乳腺癌复发，未显著改善总生存、无癌生存、无远处转移生存。由于该试验关键假设之一是权衡获益和副作用后，乳房内侧和锁骨上内侧淋巴结放疗对生存的影响不会出现于治疗后10年内，并且可能延迟至20年，因此该试验计划于20年随访时进行最终分析。

• EORTC 22922 (NCT00002851): Lymph Node Radiation Therapy in Patients With Stage I, Stage II, or Stage III Breast Cancer That Has Been Surgically Removed

• Official Title: Phase III Randomised Trial Investigating The Role of Internal Mammary and Medial Supraclavicular (IM-MS) Lymph Node Chain Irradiation In Stage I-iii Breast Cancer

• MA.20 (NCT00005957): Radiation Therapy in Treating Women Who Have Undergone Surgery for Early-Stage Invasive Breast Cancer

• Official Title: A Phase III Study of Regional Radiation Therapy in Early Breast Cancer

2026年5月16日，美国癌症学会官方期刊《临床医师癌症杂志》在线发表EORTC 22922试验20年随访结果^[1]。

该国际多中心三期随机对照试验于1996年至2004年入组I～III期乳腺癌淋巴结阴性且肿瘤位于乳房中心或内侧（45%）以及腋窝淋巴结受累（55%）女性患者4004例，中位年龄54岁，按1比1随机分为两组，给予全乳或胸壁放疗±区域淋巴结放疗。主要终点为总生存，次要终点包括无癌生存、无远处转移生存、乳腺癌所致死亡以及任何乳腺癌复发。

结果，中位随访22.2年，共计1550例（38.7%）患者死亡，其中796例（51.4%）死于乳腺癌。

20年时，对照组与区域放疗组相比：

• 总生存率：61.8%比61.0%（风险比：1.00，P=0.967）

• 无癌生存率：49.0%比48.2%（风险比：0.97，P=0.515）

• 无远处转移生存率：59.8%比58.9%（风险比：0.97，P=0.578）

• 乳腺癌所致死亡率：22.4%比18.6%（风险比：0.82，P=0.006）

• 非乳腺癌或不明原因所致死亡率：15.8%比20.4%（风险比：1.26，P=0.002）

• 肺纤维化发生率：3.2%比6.3%

• 心肌纤维化发生率：1.7%比2.7%

• 心脏疾病发生率：11.7%比15.2%

• 严重心脏并发症发生率：1.7%比1.9%

• 严重肺部并发症发生率：0.0%比0.3%

因此，乳房内侧和锁骨上内侧淋巴结放疗后20年乳腺癌所致死亡显著减少，但是15年后非乳腺癌所致死亡显著增加，导致长期总生存未获益，强烈建议对乳腺癌等预后良好癌症治疗进行非常长期的随访。

对此，美国南佛罗里达浸信会医疗系统林恩癌症研究院、麻省总医院布莱根癌症研究院发表同期评论：区域淋巴结放疗后长期随访路遥知马力^[2]。

值得注意的是，乳房内侧和锁骨上内侧淋巴结放疗后，10年时无癌生存和远处无癌生存限制改善，但是15年时不再明显，并且20年时仍然如此。相比之下，20年时仍能维持乳腺癌所致死亡风险相对减少18%。不过，与10年和15年结果相反，20年随访观察到非乳腺癌所致死亡显著增加。

由于该试验规模（超过4000例患者）和范围，作者能够坚持既定试验分析时间表并报告20年最终结果，值得称赞。乳腺癌发病率不断上升、年轻女性病例惊人增长以及老年幸存者人数增加，都突显获得此类长期数据的重要性。事实上，这是为数不多报告放疗20年疗效且具有完善质量保证和随访模式的随机试验之一。

虽然该研究成果发表代表整个研究团队令人瞩目且值得称赞的成就，但是随着时间的推移，这些长期结果的解读必然受到诸多限制因素的影响。在试验入组期间及之后几年，乳腺癌的检测和治疗发生翻天覆地的变化。例如，虽然研究参与者并未根据HER2进行分类，但是HER2检测如今已经成为标准化且强制性的检查。复发评分也被纳入雌激素受体阳性乳腺癌患者的分期和治疗方案。该试验并未要求采用特定的化疗方案，而如今我们摒弃氟尿嘧啶而选择紫杉类，采用高剂量密集给药方案，联合使用HER2靶向药物和免疫治疗药物，并使用术后CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂，以更有效地靶向特定癌症类型的生物学特性。在目前的临床实践中，相当一部分入组患者可能还会接受术前治疗。可以预见，更有效、更有靶向性的全身治疗方案研发可能对研究结果产生积极和消极的双重影响：正如2023年早期乳腺癌试验协作组荟萃分析提示，远处复发风险降低可能提升区域淋巴结放疗的价值；然而，术前全身治疗效果提升若超过该阈值，则可能通过取代其对局部区域控制的作用而降低区域淋巴结放疗的价值，正如NSABP B-51试验所观察到的那样。

• NSABP B-51 (NCT01872975): Standard or Comprehensive Radiation Therapy in Treating Patients With Early-Stage Breast Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Surgery

• Official Title: A Randomized Phase III Clinical Trial Evaluating Post-Mastectomy Chestwall and Regional Nodal XRT and Post-Lumpectomy Regional Nodal XRT in Patients With Positive Axillary Nodes Before Neoadjuvant Chemotherapy Who Convert to Pathologically Negative Axillary Nodes After Neoadjuvant Chemotherapy

同样，腋窝手术方法也得到显著改进。参与EORTC 22922研究的患者接受了乳房切除术或保乳手术联合腋窝淋巴结清扫术，如今类似患者（44%的患者淋巴结阴性，43%的患者有1至3枚腋窝淋巴结转移）大多数可能仅接受前哨淋巴结活检，或者在特定情况下完全免除腋窝手术。由于对区域控制手术的依赖性降低，术后放疗可能有相对更高的价值。

最后，考虑到长期随访发现区域淋巴结放疗远期不良反应可能超过获益，作者正确指出放疗技术的进步也存在局限性。自试验入组以来，放疗设计已从二维时代稳步迈向三维时代，其技术更加注重心脏保护，并合理运用影像引导、深吸气屏气技术以及调强放疗，这些进步使平均心脏辐射剂量从试验报告的区域淋巴结放疗组18.3戈瑞大幅降低至更常见的可接受限值低于3戈瑞。

作者承认，数据收集的局限性阻碍了对心血管毒性和死亡原因的更全面描述，这进一步增加了结果解读的难度。虽然研究干预措施与新观察到的非乳腺癌所致死亡增加之间存在合理的因果联系，但是目前尚无数据能够证实该发现的真正原因。作者推测，这也可能归因于其他远期辐射不良反应的影响，或者可能区域淋巴结放疗组的患者生存时间较长，从而其他的风险因素增加。

这正是解读和应用临床试验长期结果的优势和挑战所在，如果该研究采用现代心脏保护技术，我们能否在20年后观察到非癌症所致死亡风险同样下降？大多数临床试验由于考虑到经济和实际操作，通常只进行10年随访。如果我们持续观察其他癌症干预措施，可发现哪些潜在的远期不良反应？这样做真的有必要吗？如果干预后乳腺癌所致死亡率和局部区域控制获益能够持续20年，那么20年后才出现的非癌症所致死亡率差异是否应该对我们的指南产生实际影响？

虽然数十年后的数据仍不断引发疑问，但是也提供了持久、清晰且有力的答案：区域淋巴结放疗对降低乳腺癌所致死亡率和控制疾病具有持久获益。区域淋巴结放疗在现代临床实践中的合理应用仍存在疑问；不过，该试验大约一半患者20年随访仍然生存，这无疑表明其长期疗效与患者息息相关。在现代心脏保护放疗技术的背景下，临床医生可以确信，非乳腺癌所致死亡病例在现代临床实践中不太可能重现。

参考文献：

[1] Kaidar-Person O, Weltens CG, Fortpied C, et al. Twenty-year results of the randomized European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 22922/10925 evaluating internal mammary chain and medial supraclavicular lymph node irradiation in stage I-III breast cancer.CA Cancer J Clin. 2026 May 16;76(3):e70082. 

[2]Zeidan YH, Mihalcik SA, Jimenez RB.Long-term follow-up after regional nodal irradiation: What wisdom comes with age.CA Cancer J Clin. 2026 May 16;76(3):e70089.