通例协作｜轻链型多发性骨髓瘤并发急性肾功能不全病例分享_

通例协作｜轻链型多发性骨髓瘤并发急性肾功能不全病例分享

发布时间：2026-05-14

聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点！【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过「完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜」模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。

本期，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王瑾教授分享一例轻链型多发性骨髓瘤并发肾功能不全病例并进行深入剖析，以飨读者。

病例回顾

主诉

女性，56岁，肋骨疼痛3个月余。

病史摘要

现病史

患者于2014年1月无明显诱因下出现肋骨疼痛，位置不固定，主要为左右肋弓处，躺下时明显加重。2014年4月至我院门诊查血常规示WBC 2.5×10⁹/L，Hb 86 g/L，PLT 93×10⁹/L。甲状腺功能、溶血性贫血检查正常，抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、抗可溶性抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗体、抗双链脱氧核糖核酸（double-stranded deoxyribonucleic acid，dsDNA）抗体阴性。尿免疫固定电泳：κ轻链（+），λ轻链（-）。尿κ轻链8.13 g/L（24h尿量2L）。血清免疫固定电泳：κ（+），λ（-），IgG（-），IgA（-），IgM（-）。IgG 541 mg/dl，IgA 19mg/dl，IgM 10mg/dl。血清肌酐和血钙正常。X线片示颅骨密度明显不均匀，骨盆各骨密度明显不均匀，肱骨、股骨未见明显异常。

2014年4月23日骨髓象：有核细胞增生活跃，粒红比=1.04：1。粒系增生活跃；红系明显增生，成熟红细胞缗钱状排列；巨系增生尚活跃，血小板散在及成簇可见。浆细胞占6%，以成熟浆细胞为主，偶见幼浆细胞。骨髓流式检查：发现单克隆浆细胞CD138（+）、CD38（+）、CD56（+）细胞占13.7%，为κ型单克隆。诊断为多发性骨髓瘤，κ轻链型。

2014年5月19日予第一疗程PAD方案化疗：硼替佐米1.3mg/m²（2.1mgd1、4、11、14，其间因出现轻度腹泻，延迟第3、4针用药），地塞米松40mg d1～3，脂质体阿霉素20mg d1～3。2014年5月13日予唑来膦酸4mg改善骨质破坏。

2014年6月21日第2次入院，因白细胞低，肺部存在感染未化疗。应用丙球蛋白后给予出院口服抗生素对症治疗。2014年7月9日为第二疗程化疗入院。患者入院后完善相关检查，于2014年7月14日起行PD方案化疗（硼替佐米2mg d1、4；地塞米松40mg d1、4），2014年7月21日诉尿量少至400ml/24h，及手脚肿胀，伴有腹部不适。查肌酐450μmol/L，诊断为急性肾功能不全，停用硼替佐米，并根据肌酐情况行血液透析治疗，起初一周需血透3次，后改为一周2次。病情改善后，2014年8月17日恢复PD方案化疗。

追问病史，患者自述既往尿量正常（具体量未记）。2014年5月10日第一次入院化疗，2014年5月23日打第二针硼替佐米后，出现尿量减少、水肿等不适，予呋塞米、螺内酯等利尿后，尿量恢复、水肿消退，后未再次出现相关不适。2014年5月23日生化检查示：尿素氮3.8mmol/L，尿酸305μmol/L，肌酐67μmol/L（正常）。2014年5月25日生化检查示：尿素氮2.0mmol/L，尿酸495μmol/L，肌酐60μmol/L。

自发病以来，神清，精神可，无发热，睡眠可，食欲可，二便无殊，体重无明显变化。

既往史

否认高血压、糖尿病等慢性病史；否认乙肝、结核等传染病史；否认手术、外伤史；否认输血史；否认食品过敏史；否认药物过敏史。

个人史

长期生长于原籍，否认疫水、疫区接触史，否认放射性物质、毒物接触史。否认烟酒等不良嗜好。否认冶游史。

婚育史

已婚已育，育有一女，26岁；配偶及女儿体健。

家族史

否认相关家族病史，父亲有高血压病史，母亲有乳腺癌、高血压病史。

入院体检

T 36.9℃，神清，精神可，浅表淋巴结未及肿大，胸骨肋骨有压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心脏听诊无殊，腹平软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿，神经系统检查阴性。

辅助检查

（1）血常规：见表23-1。

表23-1患者血常规检查结果

（2）肝肾功能和电解质：见表23-2。

表23-2 患者血生化检查结果

（3）心肌酶谱：见表23-3。

表23-3 患者心肌酶谱检查结果

（4）凝血功能：见表23-4。

表23-4 患者凝血功能检查结果

（5）尿常规：尿蛋白（+）↑，余无殊。

（6）尿生化：24h尿六联蛋白升高，24h尿钠、钾、氯、钙、磷降低，24h尿量0.70L。

（7）电泳：见表23-5。

表23-5 患者免疫电泳检查结果

*血清中检出M蛋白，为κ型。尿液中检出本周氏蛋白，为κ型

（8）肾输尿管+膀胱、残余尿B超：双肾反射稍模糊，左肾大小约118mm×48mm，右肾大小约115mm×47mm，皮髓质分界清，血液灌注良好；双侧输尿管未见明显异常；残余尿<10ml。

（9）胸部 CT：（2014-07-09）双侧肺尖少许斑片影；左肺下舌段、右肺中叶内侧段条索影。（2014-08-18）右肺下叶小斑片影，局灶性炎症改变可能；左肺下舌段、右肺中叶内侧段条索影，与 2014年7月9日比较相仿。

（10）尿量监测及肾功能的动态改变：患者在本疗程（第 2 疗程）PD 方案化疗第 4 天后出现急性肾功能不全，于 7 月 23 日尿量急剧减少（表23-6），血清肌酐清除率<20ml/min，肾小球滤过率<20ml/(min·1.73m²)。

表 23 - 6 患者尿量及补液量监测

初步诊断

κ轻链型多发性骨髓瘤，急性肾功能不全。

治疗及转归

该患者诊断明确,为κ轻链型多发性骨髓瘤,在使用含有硼替佐米的方案治疗,过程中出现急性肾功能不全。在大量水化、碱化尿液以及必要时血液透析等积极对症支持下,仍然使用了包含硼替佐米的治疗方案,病情改善,血清肌酐恢复到110～135μmol/L。

MM患者的血清肌酐水平常与疾病预后相关,其发病机制主要和游离轻链沉积导致肾小管阻塞病变,以及高钙、脱水等因素相关。文献报道,硼替佐米对初发及复发MM患者均有疗效,并且能够改善伴有轻、中度肾功能不全的MM患者的肾功能及预后。但是,重度肾功能不全[肾小球滤过率<30ml(min·1.73m²)]的MM患者预后仍然不佳。治疗时用药剂量根据肌酐清除率予以相应调整。诱导治疗期间,每2～3个疗程进行1次疗效评估,骨骼检查每6个月进行1次,或根据临床症状进行。

患者PD±CTX方案治疗8疗程后,硼替佐米维持1年后停药,中医药辅助治疗。2019年12月复发(骨髓浆细胞24%,大量蛋白尿),目前给予IRd方案化疗有效。末次随访为2020年7月,血清蛋白电泳、血尿免疫固定电泳均阴性,血清肌酐131μmol/L,血红蛋白115g/L。

最终诊断

κ轻链型多发性骨髓瘤,急性肾功能不全。

讨论与分析

1.κ轻链型多发性骨髓瘤的诊断依据和疾病分期是什么?

(1)κ轻链型多发性骨髓瘤的诊断依据。

①(2014-04-23)骨髓细胞学:有核细胞增生活跃,粒红比=1.04∶1。粒系增生活跃；红系明显增生,成熟红细胞缗钱状排列；巨系增生尚活跃,血小板散在及成簇可见。浆细胞占6%,以成熟浆细胞为主,偶见幼浆细胞。骨髓流式细胞检查:发现单克隆浆细胞CD138(+)、CD38(+)、CD56(+)细胞占13.7%(>10%),为κ型单克隆。

②尿免疫固定电泳:κ轻链(+),λ轻链(-)。尿κ轻链16.26g/24h；血清免疫固定电泳:κ(+),λ(-),IgG(-),IgA(-),IgM(-)。IgG 541mg/dl,IgA 19mg/dl,IgM 10mg/dl。

③血清中检出M蛋白,为κ型。尿液中检出本周氏蛋白,为κ型。

④出现了至少一项靶器官损害表现(CRAB)。

贫血:血红蛋白88g/L(<100g/L)；

第二疗程过程中(非初治时)出现肾功能损害的表现:尿量急剧减少,血清肌酐清除率<20ml/min(<40ml/min),肾小球滤过率<20ml/(min·1.73m²)。

(2)急性肾功能不全的诊断依据:在用PD方案治疗第2疗程第4天,尿量急剧减少,血清肌酐清除率<20ml/min,肾小球滤过率<20ml/(min·1.73m²),诊断为急性肾功能不全。

(3)分期:DS(Durie-Salmon)分期体系(表23-7)。

表23-7 DS分期

本案例患者血红蛋白波动在86~88g/L，血钙正常，骨骼检查未见明显溶骨性病变。2014年4月于我院初诊时尿免疫固定电泳示尿κ轻链8.13g/L（24小时尿量2L），计算可得该患者尿κ轻链16.26g/24h（>12g/24h），满足Ⅲ期的其中1个条件，故归为DSⅢ期。

患者初治时出现过尿量减少、水肿的表现，但血肌酐水平未升高，且病史中未给出当时的肌酐清除率，因此暂定为A亚型。但患者在第二疗程中出现急性肾功能不全，血肌酐清除率<20ml/min，肾小球滤过率<20ml/(min·1.73m²)，符合急性肾功能不全，因此归为B亚型。

ISS/R-ISS[(修正)国际分期体系]见表23-8。

表23-8 ISS/R-ISS分期

本案例患者血β₂ - 微球蛋白2.95mg/L（<3.5mg/L），血白蛋白3.6g/dl（>3.5g/dl），属于ISS Ⅰ期。

因患者未行FISH检测，是否存在del(17p)、t(4:14)、t(14:16)未知，故不能确定是否属于细胞遗传学高危患者，暂时不能进行R - ISS分期。建议进一步FISH检查。

关于这两种分期，DS分期主要反映肿瘤负荷与临床进程，R-ISS主要用于预后判断，因此完善检查、进行分期分层对MM患者的疾病进程和预后判断有着积极的意义。

2.多发性骨髓瘤患者肾功能受损的发病机制是什么？

多发性骨髓瘤合并肾功能不全的发病机制很复杂。主要机制是由病理浆细胞产生的大量轻链，通过肾小球进入肾小管，进入近曲管的部分，通过内吞，进入细胞，能被溶酶体酶降解，但也通过redox通路激活NFκB-MAPK途径，使IL-6、IL-8、趋化因子CCL2和转化生长因子-β1（TGF- β1）增高，导致肾脏逐渐纤维化。游离轻链还会引起肾功能障碍，导致Fanconi综合征，近端肾小管的重吸收能力降低，导致糖尿，氨基酸尿，低磷血症和低尿酸血症（图23-1）。到达远曲小管的大量轻链，与Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfall protein，THP）结合、沉淀形成管型。超滤的轻链在间质中引起炎症，导致接近管型的肾小管发生病变、萎缩和纤维化。这些病理过程最后引起诸如轻链管型肾病、肾小管坏死、轻链近曲管病等。肾小管被管型堵塞（图23-2）、肾小管坏死等，都是引起肾功能不全的机制。此外轻链还可引起淀粉样变性（amyloidosis，AL）或轻链沉积病（light chain deposition disease，LCDD）等。

图23-1 游离轻链引起急性肾功能不全的机制

图23-2 肾活检显示肾小管被管型蛋白阻塞及周围炎症反应的管型肾病典型表现

3.多发性骨髓瘤并发肾功能不全的治疗

荟萃分析(共23个研究、1051名MM患者)显示，硼替佐米再次治疗对复发的MM仍有疗效(ORR=39%)。2项研究报道了106位使用硼替佐米治疗的患者，其中有17例(16%)出现了肾功能不全的不良事件(表23-9)。应用含有硼替佐米的诱导方案治疗肾功能不全的初发MM患者,能够改善终末期肾功能衰竭的MM患者移植后的疗效,硼替佐米组与VAD方案组比较,总体生存率分别为60%和20%(图23-3)。

表23-9 硼替佐米可用于治疗多发性骨髓瘤合并肾功能不全

图23-3 硼替佐米与VAD方案的比较

A.总生存率；B.无事件生存率

4.多发性骨髓瘤患者肾功能受损及肾功能不全的发生率是多少?有哪些促发因素?

浆细胞病引起的肾脏受损性疾病种类很多(表23-10),肾功能受损可发展成肾功能不全,有急慢之分。初发多发性骨髓瘤患者伴有肾功能受损是比较常见的,发生率超过25%。美国妙佑医疗国际分析了从2003年1月至2012年11月1135例初发MM患者,192例发生肾功能受损,占17%,肾损的定义为肌酐清除率<40ml/min。本病例在治疗过程中发生急性肾功能不全,促发其发生的因素包括:该患者在发病前不久因肺部感染曾用头孢类药物治疗,而轻链本身就可引起肾脏损伤,头孢类药物对肾已受损者毒性更敏感,故引起该患者急性肾功能不全。因素之一是轻链,其他还包括感染和药物(表23-11),停用头孢类药及积极治疗(包括水化碱化、血透)后,肾功能改善后再用硼替佐米治疗,病情得以改善。

表23-10 浆细胞引起的肾脏疾病

恶性浆细胞疾病患者的急性肾功能受损或急性肾小管坏死的主要风险因素(表23-10)包括患者的基础疾病如慢性肾病、糖尿病、高龄和高血压等,以及脱水、高钙血症、肾毒性药物(非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素等)等因素。

表23-11 引起急性肾功能损伤的主要促发因素

5.合并肾功能不全者对MM预后的影响？

多发性骨髓瘤合并肾功能不全的发病可由多种因素引起，肾功能不全患者的治疗相关毒性和早期死亡率更高，长期生存率更低，重度肾功能不全和依赖血透的患者预后更差。美国妙佑医疗国际总结了2003年1月至2012年11月的1135例初发MM患者（图23-4）。肾功能受损的定义为肌酐清除率＜40ml/min。发现诊断时肌酐清除率＞40 ml/min和肌酐清除率＜40ml/min的患者中位生存期分别为122个月和43个月。因此，肾功能受损的MM患者预后较差。进一步分析，根据肌酐清除率把1135例患者分为3类：诊断时患者的肌酐清除率＞40ml/min；诊断时肌酐清除率＜40ml/min但治疗后肌酐清除率＞40ml/min；诊断时和治疗之后肌酐清除率一直＜40ml/min。这三类患者的中位生存期分别为112、56和33个月（P＜0.001）。由此可见，可逆性的肾功能不全（第二类患者）可部分改善患者预后，但是其总体结果仍然比诊断时肾功能正常（第一类患者）的患者差。

图23-4 肾功能衰竭治疗后改善对生存时间的影响

6.硼替佐米、雷纳度胺等新药是否可以让所有的多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者都获益？

Khan等人回顾性分析了1148例多发性骨髓瘤患者（图23-5），根据不同治疗方案把患者分为3组（含有沙利度胺的TT2＋T方案组，不含沙利度胺的TT2-T方案组和含有硼替佐米、沙利度胺或雷纳度胺的TT3方案组）。分析了这3组患者的总体生存率、无进展生存率和疾病进展时间与患者在诊断时和移植前肾功能不全的关系。肾功能不全按照肾小球滤过率被分为四个级别：RC1～RC4［RC1≥90 ml/（min·1.73m²），RC2 60～89 ml/（min·1.73m²），RC3 30～59 ml/（min·1.73m²）和RC4＜30 ml/（min·1.73m²）］。其中，RC1～RC3级的患者有类似的临床结果，而重度肾功能不全RC4级的患者即使在移植后肾功能好转，但是临床结果仍然很差（4组患者5年总生存率分别为71%、73%、66%和46%，RC1～RC3 vs RC4：P＜0.0001）。而且，RC4组患者的5年总生存率（overall survival，OS）也没有被含有硼替佐米等新药的TT3方案改善（TT2＋T、TT2-T和TT3方案组的5年OS分别为46%、44%和48%，P＝0.97）。综上所述，硼替佐米、雷纳度胺等新药可以让轻度和中度肾功能不全的MM患者获益，延长其OS，但是这些新药仍未能改善重度肾功能不全［肾小球滤过率＜30ml/（min·1.73m²）］患者的结果。

图23-5 硼替佐米、雷纳度胺等新药对多发性骨髓瘤合并肾功能不全的疗效

在化疗药物剂量方面,最近国际骨髓瘤工作组明确了对肾功能不全的患者用药,应该根据肌酐清除率予以相应调整(表23-12)。

表23-12 2016年国际骨髓瘤工作组推荐骨髓瘤合并肾功能不全的用药剂量调整

7.肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS)与 MM 都可出现由免疫球蛋白沉积导致的肾损害，两者有什么区别和联系？

MGRS 是指克隆性浆细胞或 B 淋巴细胞增殖导致的肾损害，但尚不满足血液系统恶性肿瘤或其他骨髓瘤相关疾病的诊断标准，其肾脏病变是由分泌产物单克隆免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin，MIg)导致的，临床进展快，甚至会发展为终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)。

MGRS 和 MM 都可引发 MIg 相关肾损害(图 23-6)。

MGRS 可累及肾脏各处微观结构(如肾小球、肾小管间质)，临床表现多样(图 23-7)。但仅通过临床表现不能明确特异性肾脏疾病，其诊断还需依赖肾活检。

诊断 MGRS 需要满足：①骨髓单克隆浆细胞比例<10%；②M 蛋白<3 g/dl；③出现单克隆免疫球蛋白相关的肾病；④不能界定为骨髓瘤。

当然，任何在 MGRS 中出现的肾损害也可能出现在 MM 患者中。从某种意义来说，MGRS 可以看作是骨髓瘤的“癌前病变”。

本案例患者虽然出现了蛋白尿、少尿、血肌酐升高、血肌酐清除率下降等肾损害表现，且存在蛋白沉积的病理基础，但她符合 MM 的诊断标准，在治疗中出现的急性肾功能不全应该被视作由 MM 这一原发病导致的并发症。

图23-6 引发Mlg相关肾损害的血液疾病

图23-7 Mlg 相关肾脏疾病的临床表现

专家点评

该患者诊断明确，为κ轻链型多发性骨髓瘤，使用含有硼替佐米的方案治疗，过程中出现急性肾功能不全。MM 患者的血清肌酐水平常与疾病预后相关，其发病机制主要和游离轻链沉积导致肾小管阻塞病变，以及高钙、脱水等因素相关。文献报道，硼替佐米对初发及复发 MM 患者均有疗效，并且能够改善伴有轻、中度肾功能不全的 MM患者的肾功能及预后。但是，重度肾功能不全[肾小球滤过率<30ml/(min·1.73m²)]的MM 患者预后仍然不佳。治疗时用药剂量根据肌酐清除率予以相应调整。诱导治疗期间，每2～3个疗程进行1次疗效评估，骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。

参考来源：石子旸、王瑾. 血液系统复杂病 [M]. 第四章：病例23：轻链型多发性骨髓瘤并发急性肾功能不全。

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