分化型甲状腺癌患者左甲状腺素（LT4）治疗的优化探索_

分化型甲状腺癌患者左甲状腺素（LT4）治疗的优化探索

发布时间：2026-05-08

Seeking optimization of LT4 treatment in patients with differentiated thyroid cancer

Ilaria Stramazzo1,2·Silvia Capriello2·Alessandro Antonelli3·Poupak Fallahi4·Marco Centanni1,2 · Camilla Virili1

分化型甲状腺癌患者左甲状腺素（LT4）治疗的优化探索

翻译：昆明医科大学附属昭通医院甲状腺外科刘为民

校对：中山大学附属孙逸仙纪念医院甲状腺外科刘天润教授

PART 01

摘要

在甲状腺切除术后患者中，左甲状腺素钠（LT4）是替代甲状腺激素分泌的主要治疗手段；但对于分化型甲状腺癌患者，还需根据肿瘤侵袭性及复发风险，采用TSH抑制性或半抑制性治疗。LT4治疗的病理生理学依据在于，TSH被认为是甲状腺滤泡细胞的生长因子，可能促进滤泡细胞来源甲状腺癌的发生或进展。因此，临床上应综合患者特征（年龄、合并症）以及持续/复发性疾病风险，对治疗方案进行准确的个体化调整。此外，由于甲状腺切除后甲状腺本身不再参与全身三碘甲状腺原氨酸（T3）水平的维持，传统LT4治疗也需相应调整。LT4治疗指数较窄，过量或不足治疗均可能带来不良后果，在此类患者中尤其需要重视；因此，应谨慎进行剂量个体化、规范服药方式，并充分评估药物及其他因素对疗效的干扰。本文旨在结合不同治疗策略，综述甲状腺癌患者LT4剂量需求的现有认识，并分析影响LT4疗效的多种干扰因素；同时，对新型LT4制剂的应用作专门讨论。

Keywords：Hypothyroidism Differentiated thyroid cancer LT4 Liquid LT4 Softgel LT4 Dissolution

关键词：甲状腺功能减退症；分化型甲状腺癌；LT4；液体LT4；软胶囊LT4；溶出度

PART 02

引言

对于大多数接受甲状腺切除术的患者而言，左甲状腺素钠（LT4）是补充或替代甲状腺激素生成的主要治疗方式，其应用取决于手术切除范围[1]。在甲状腺恶性肿瘤患者中，还可能根据肿瘤分期采用TSH抑制性或半抑制性治疗。治疗模式的选择主要依据各学会关于分化型甲状腺癌（DTC，约占甲状腺肿瘤的90%）的指南[2, 3]，并结合肿瘤大小、侵袭情况、是否存在局部或远处转移以及治疗反应等因素（见下文）。LT4治疗的病理生理学依据来自TSH的作用：TSH被认为是甲状腺滤泡细胞的生长因子，可能促进滤泡细胞来源甲状腺癌的发生或进展[4]。因此，特别是在高危DTC患者中，治疗目标是抑制TSH水平，以减少其对肿瘤细胞增殖的刺激。然而，TSH抑制治疗可能对心脏和骨骼产生不良影响，包括增加心血管发病率和死亡率，以及骨质疏松和骨折风险[5]。此外，Jin等报道，TSH抑制治疗还与神经和精神方面异常相关，如短期记忆受损、注意力下降、选词性命名困难和抑郁[6]。因此，在任何治疗场景下，均建议综合患者特征（年龄和合并症）以及持续/复发性疾病风险，精细化制定治疗方案。

PART 03

LT4的抑制性或替代性治疗模式

根据美国甲状腺协会（ATA）指南[2]，在初始治疗（手术治疗，可联合或不联合后续碘-131治疗）后，或在随访中根据复发风险使用LT4时，需达到并纳入考虑的血清TSH目标及相关标准如下：

（a）高危患者或结构性疗效不完全患者，TSH目标为<0.1 mU/L；下文称为T4抑制治疗目标。

（b）中危患者、血清甲状腺球蛋白（Tg）可测的低危患者、生化性疗效不完全患者、疗效良好或不确定但复发风险较高的患者，以及上述人群中合并基础疾病和/或高龄者，TSH目标为0.1–0.5 mU/L；下文称为T4部分抑制治疗目标。

（c）低危且血清Tg不可测的患者、疗效良好或不确定且复发风险较低者，以及上述（b）类中危人群中合并基础疾病和/或高龄者，TSH目标为0.5–2 mU/L；下文称为T4替代治疗目标。

近期一项调查显示，对于中危、低危和极低危甲状腺乳头状癌患者，医生推荐TSH抑制治疗的比例分别为80.4%、48.8%和29.7%[7]。尽管低危患者是否需要TSH抑制治疗仍存在争议[8, 9]，但既往多项研究认为，该治疗可能有益于高危患者和进展期DTC患者[8, 10, 11]。然而，近年来，即使在高危DTC患者中，抑制治疗的价值也被重新审视。

Tian等[12]和Klubo-Gwiezdzinska等[13]在两项回顾性研究中观察到，中危和高危PTC患者随访期间的TSH水平并未改变疾病复发率，从而对这类患者采用抑制治疗的适宜性提出质疑。这些发现也与一项前瞻性研究的结果相一致：该研究纳入433例PTC患者，并随机分配至LT4替代剂量组或抑制剂量组（TSH目标≤0.01 μU/mL）[14]。两组无病生存率相近，即使单独分析高危患者，结果亦相似[14]。

PART 04

LT4剂量优化中的主要问题

LT4最常见的给药途径为口服，肠道可吸收摄入剂量的60%–80%[27]。由于LT4吸收存在个体差异，且治疗指数较窄，因此在个体化剂量制定、服药方式以及患者依从性管理方面均需格外谨慎[24, 28]。不过，要真正达到理想的LT4治疗目标仍并非易事，相关问题已有近期综述加以总结[28]。甲状腺切除术后患者的一个特殊问题，是药物治疗后甲状腺激素稳态恢复所需的时间[24]。近期有研究提出一种新方法：基于定量药理学的决策辅助工具（DAT），预测甲状腺全切术后患者所需的个体化LT4剂量[29]。作者认为，与临床医生常规调量相比，使用DAT可使患者达到目标TSH的时间缩短约1个月[29]。然而，LT4的吸收过程仍未完全明确，多种因素可能在胃和肠道水平影响LT4疗效[30]。事实上，尽管LT4主要经小肠单层肠上皮细胞吸收，临床证据仍提示胃内过程同样发挥重要作用[31]。饮食干扰、合并使用特定药物、胃肠道疾病或感染，以及LT4剂型本身的生化特性，均可能影响治疗效果。这些因素既可影响甲状腺仍完整的患者，也可影响部分或全甲状腺切除术后的患者。

饮食干扰

多数医生建议患者晨起服用LT4，并最好保持空腹。医生和患者都应认识到，某些食物和饮品可明显削弱LT4吸收；为进一步保证吸收效果，患者服用LT4后应至少继续空腹1小时[32]。虽然晨起服药仍是常规推荐方案，但近年多项研究显示，睡前服药的效果可与早餐前服药相当（参见综述文献[33]），而且这一方案可能有助于提高患者对LT4治疗的依从性。食物或饮品与左甲状腺素钠同服所产生的干扰，可能主要通过三种机制实现：改变胃液pH值、影响肠道内激素吸收，或干扰肠道LT4转运体[9]。

早在1977年，已有研究证实LT4与食物同服会显著降低其吸收[36]。近期一项药代动力学研究纳入10例受试者，评估LT4与牛奶同服的影响：研究以6小时内血清总甲状腺素（TT4）曲线下面积（AUC）计算吸收量，结果显示，与仅用水送服LT4相比，牛奶同服时血清TT4平均峰浓度显著降低[37]。导致吸收减少的确切机制目前尚不清楚。

除食物相关的胃液pH变化外，也可推测LT4需求量增加与餐食中的特定成分有关。这些成分可能在肠腔内直接吸附LT4，从而减少可被吸收的药物量[30]。富含膳食纤维或大豆的饮食可出现这一情况[38]；部分患者饮用咖啡后LT4需求量增加，也可能与类似机制有关。已有研究报道，饮用浓缩咖啡后LT4需求量可升高；体外研究进一步显示，咖啡能够结合并“滞留”LT4，从而限制其肠道吸收[39]。

有研究推测，西柚汁可能通过抑制肠道LT4转运体而影响吸收；不过，西柚汁成分本身不太可能导致胃液pH升高，也不太可能在肠道水平直接吸附LT4。另一方面，已有研究以非索非那定为例证实，西柚汁及其他果汁可抑制有机阴离子转运多肽介导的药物摄取，从而降低其口服生物利用度[40]。

合并用药

如今，多重用药十分常见，甲状腺切除术后患者也常存在这一情况；术后补钙就是一个典型例子。前文提到的机制，可解释大多数与LT4同服药物所造成的干扰[41]。质子泵抑制剂是升高胃液pH值的代表性药物；钙剂和硫糖铝则分别倾向于在胃内和肠道内与LT4结合[30]。已有研究报道，接受伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的甲状腺切除术后患者，LT4需求量会增加；作者推测，这可能与某种尚未明确的肠道转运体介导的LT4吸收受损有关[42]。此外，其他机制也可能改变LT4的药物稳态，主要包括：

（a）降低TSH分泌（如糖皮质激素）；

（b）改变LT4与蛋白的结合和/或其在血清中的转运（如雌激素、雄激素和呋塞米）；

（c）改变外周代谢（如卡马西平、糖皮质激素和β肾上腺素能受体拮抗剂）；

（d）干扰肠肝循环（如考来烯胺）（参见综述文献[30, 41]）。

因此，应根据每种药物的药理特性，合理安排与LT4的服药间隔，以尽量减少相互干扰。

胃肠道疾病

几乎所有胃肠道疾病都可能影响LT4的药物稳态。慢性萎缩性胃炎[31, 43, 44]、幽门螺杆菌感染[43]、胃轻瘫[45]以及胃部手术史[46]患者，均有LT4需求量增加的临床证据。真正与吸收不良相关的常见疾病包括乳糜泻、乳糖不耐受，以及可导致吸收不良的减重手术。病例报道还提示，胰腺功能不全、远端食管动力障碍和肝硬化等胃肠相关问题，也可能增加患者LT4剂量需求[30]。值得注意的是，在12例处于缓解期的溃疡性结肠炎患者中，也观察到LT4剂量需求升高[47]。对于乳糖不耐受和乳糜泻患者，有研究报道，启动适当的限制性饮食可能改善LT4吸收[48–50]。幽门螺杆菌感染治疗后，LT4需求量增加的可逆性也已得到证实。具体而言，两项研究[43, 51]报道，成功根除幽门螺杆菌后，患者TSH水平显著下降；但其中一项研究[51]显示，研究组中有21%的患者出现甲状腺毒症。

其他疾病

肾病综合征可导致游离型及蛋白结合型甲状腺激素经尿液丢失，从而增加LT4需求量[52]。妊娠期诊断DTC同样具有挑战性。对此，美国内分泌学会建议，对于高危且手术需推迟至分娩后的患者，应给予LT4治疗，将TSH维持在受抑制但仍可检测的水平。此外，既往因DTC接受甲状腺切除术的女性，妊娠也可能影响LT4需求量；原因包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）浓度变化，以及妊娠期胃肠生理改变（即高孕激素水平导致胃酸分泌减少、胃排空减慢和肠道蠕动减弱）[53, 54]。当甲状腺切除术后患者合并这些疾病或干扰因素时，LT4治疗的优化会更加困难。

PART 05

新型LT4制剂

近年来，药物制剂研究推动了新型LT4剂型的发展，目标是在尽可能多的患者中优化LT4疗效。其中一种为液体制剂，LT4溶解于甘油、纯化水和乙醇等辅料中；另一种为软胶囊制剂，活性成分溶于甘油，并由明胶囊壳包裹[55]。在多类胃肠道疾病患者中，如胃萎缩、乳糖不耐受和胃轻瘫等，这些制剂的优势已有研究证实[56]；在合并食物或药物干扰的情况下，其优势也得到报道[57]。一项纳入141例患者的荟萃分析显示，对于服用片剂后TSH控制不理想的患者，改用相同剂量的液体制剂可显著改善TSH水平[58]。另一项荟萃分析也提示，对于接受替代治疗或抑制治疗、且存在片剂T4吸收不良的患者，液体制剂可能具有更好的疗效[59]。已有研究专门评估液体T4制剂在甲状腺切除术后随访的DTC患者中的应用价值。2015年发表的首项研究纳入54例接受治疗的DTC患者，比较液体制剂与片剂的耐受性和疗效。值得注意的是，该研究中T4服药与早餐之间的时间间隔差异较大。尽管如此，研究并未观察到这些患者激素药物稳态出现明显变化[60]。一年后，另一项研究纳入14例因DTC行甲状腺切除术的患者，比较口服200 μg液体LT4与片剂LT4后的游离甲状腺素（FT4）浓度[61]。具体而言，片剂在空腹状态下服用，而液体制剂随早餐同服。服用片剂（空腹）和液体制剂（随早餐）后3–4小时测得的循环FT4水平相近，提示液体制剂受食物和饮品干扰的程度较低[61]。2017年发表的一项研究纳入102例甲状腺乳头状癌患者，均接受甲状腺全切除术及后续¹³¹I残余甲状腺组织消融[62]。患者被分为两组，分别服用1.9 μg/kg/d的LT4片剂或液体制剂；液体制剂组随早餐服用，片剂组空腹服用。12个月和24个月后，液体制剂组TSH值保持稳定（0.28和0.30 mU/L），而片剂组TSH值轻度升高（0.28和0.34 mU/L）。然而，后两项TSH数值差异很小，尚不足以支持两种制剂在DTC患者中的疗效存在显著差异。近期另一项研究[63]比较了52例接受液体LT4制剂治疗的甲状腺切除术后DTC患者和53例接受LT4片剂治疗的患者。两组均于早餐前30分钟服用LT4，剂量为1.5 μg/kg/d；所有患者均无可归因于LT4吸收不良的体征或症状。治疗6周和12周后进行甲状腺功能检测，结果显示液体制剂组TSH值较低。不过，LT4服药与进食之间的间隔较短，可能影响了研究结果。因此，对于合并干扰因素的甲状腺切除术后患者，液体制剂相较片剂似乎具有一定优势；但对于不存在明确口服LT4需求量增加原因的DTC患者，目前尚不能认为液体制剂具有明显优势。

PART 06

结论

DTC术后，临床医生应为患者制定个体化LT4剂量。与一般甲状腺无功能患者相比，这类患者更需要细致调整LT4剂量，主要依据包括：

— 甲状腺组织切除量；

— DTC分期，这是制定LT4治疗模式和剂量的必要前提；

— 饮食、药物和疾病相关因素，这些问题同样适用于有甲状腺组织和无甲状腺组织的患者；

— 甲状腺切除术后LT4需求量可能增加20%–25%；

— 在考虑更换任何治疗方案前，应先确认每位患者当前LT4剂量是否准确；

— 对于合并干扰因素的甲状腺切除术后患者，替代LT4剂型具有一定应用价值。

除上述问题外，一个重要但尚未解决的临床问题是：对接受甲状腺腺叶切除术的患者，何时启动LT4治疗、是否需要治疗以及应采用何种剂量；同时，此类患者是否适合采用T4/T3联合治疗，也仍需进一步明确。

声明

伦理批准：本研究为综述，无需伦理批准。参与同意：本研究为综述，不适用。发表同意：不适用。

利益冲突：C.V.和M.C.曾接受Institut Biochimique SA（IBSA）Pambio Noranco, CH的差旅费用报销，用于参加ATA和ETA年会。M.C.曾因参与Akrimax Pharmaceuticals（美国纽约州Cranford）顾问委员会而获得部分报酬。

开放获取：本文依据Creative Commons Attribution 4.0 International License开放许可发布；在注明原作者和来源、提供许可链接并说明是否修改的前提下，允许在任何媒介或格式中使用、分享、改编、传播和复制。除非图注另有说明，文章中的图片及其他第三方材料均包含在该许可范围内。若材料未包含在该许可中，且拟使用方式不受法律规定许可或超出法定范围，则需直接向版权持有人申请许可。许可证副本可见：https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

专家简介

刘为民

副主任医师外科学博士
昆明医科大学附属昭通医院暨昭通市第一人民医院甲状腺乳腺外科
美国甲状腺（ATA）学会会员
广东省健康管理学会甲状腺乳腺分会副主任委员
广东省肇庆市中西医结合学会甲状腺乳腺分会副主任委员
发表论文19篇其中SCI三篇

专家简介

刘天润

主任医师，博士生导师，肿瘤学博士。
中山大学孙逸仙纪念医院甲状腺外科主任
宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）访问学者
中山大学博士生导师八年制长学制导师
发表论文50余篇广东省杰出青年医学人才
journal of Nasopharyngeal Carcinoma等英文杂志编委

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