导语：全球首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素兼顾疗效、安全性和依从性，为2型糖尿病（T2DM）患者提供了全新的治疗新选择。与此同时，依柯胰岛素的安全性备受临床医生关注。

本期大师课邀请郑州大学第一附属医院秦贵军教授聚焦依柯胰岛素安全性相关的四大核心顾虑，从循证、机制和临床实践等维度深入解析，为临床规范、安心应用这一创新制剂提供清晰指引；此外，通过一例应用依柯胰岛素的临床案例，患者连续佩戴15天CGM，期间TBR始终为0%。这一客观数据为临床打消对依柯胰岛素的低血糖顾虑提供了有益参考。

依柯胰岛素一周一次，起始剂量大的时候不少医患担心低血糖的发生，这个担心是合理的，但只要科学管理，不必太担忧，依柯胰岛素的单次大剂量注射并不会带来额外的低血糖风险：

首先，依柯胰岛素的起始剂量并非随意而定，而是结合患者的基本情况、既往胰岛素使用情况等个体化起始。依柯胰岛素半衰期长，绝大多数依柯胰岛素进入血液循环后都与白蛋白结合形成无活性的储库，白蛋白结合储库缓慢、持续地释放依柯胰岛素（有活性），如“涓涓细流”作用于靶器官和组织¹。PD研究显示，在剂量相当的情况下，单次注射时，依柯胰岛素并未立即发挥注射剂量全部的降糖效果，而是在注射后一周缓慢、持续发挥降糖作用，且达稳态后的峰值降糖疗效与剂量相当的基础胰岛素日制剂相似（图1）²。证明依柯胰岛素并不会因单次注射大剂量、降糖疗效陡增导致低血糖。

图1.依柯胰岛素给药3-4周后达到稳态

其次，ONWARDS 1-5研究中依柯胰岛素治疗组的起始剂量为70U,在研究结束时的平均胰岛素剂量达到了200~300U/周，但是2级或3级低血糖的发生率与基础胰岛素日制剂相似（图2）3-7。

图2.ONWARDS 1-5研究结束时两组平均胰岛素周剂量（上），两组低血糖发生率（下）

最后，白蛋白在循环中含量很大，提供了极大的容错空间；即使血清白蛋白水平过低，也完全能够结合 100~200U 的依柯胰岛素，不会出现游离胰岛素过量导致的低血糖2，无需过度担忧。

与传统基础胰岛素日制剂（半衰期 18~25 h）相比，依柯胰岛素半衰期更长，通常需3~4 周才能达到稳态血药浓度²，出于更快达到稳态，发挥降糖疗效的考虑，对于起始患者，确实可以考虑在第一针用50%的负荷剂量。由于白蛋白储库的缓冲作用，依柯胰岛素追加的 50% 剂量会在一周内缓慢释放，实际游离胰岛素浓度不会出现骤升，因此不会增加低血糖风险。临床应用需遵循个体化原则：经验不足的临床医生可采取更保守的治疗策略，小剂量起始，循序渐进；资深内分泌科医生可根据患者具体情况更积极地调整剂量（负荷50%甚至更多）。最终治疗方案需综合评估患者病程、HbA_1c水平以及既往低血糖发生风险等情况后确定。

一项给予2、3倍胰岛素剂量诱导低血糖的研究中，依柯胰岛素注射2倍和3倍剂量分别相当于单次注射了胰岛素日剂量的14倍和21倍。结果显示，依柯胰岛素低血糖发生后的低血糖症状以及反调节激素反应均与甘精胰岛素U100相当8。在诱导低血糖后，依柯胰岛素和甘精胰岛素U100均可以通过静脉输注葡萄糖在30分钟以内使低血糖恢复，且在低血糖诱导试验后1或2周内未发生严重低血糖事件，有临床意义的低血糖（<3.0mmol/L）也极少发生8。因此，依柯胰岛素治疗的低血糖并不会更难恢复、反复发生、处理方法也与日制剂相似。

ONWARDS 1、2、4研究的CGM事后分析结果也证实，CGM评估的血糖<3.9mmol/L的低血糖中位持续时间约为35分钟，与基础胰岛素日制剂组相似（图3）^9，10；另外，低血糖分布模式也与日制剂相似，治疗期间，低血糖事件的累积发生率随时间没有发生突然的变化，表明低血糖没有聚集发生的现象7。以上数据均证实，依柯胰岛素治疗，低血糖并不会频繁反复发生，也不会持续更久。

图3.两组低血糖持续时间

基础胰岛素主要抑制肝脏葡萄糖输出，维持空腹及非进食状态下的血糖稳定。临床理想的基础胰岛素应实现 24 小时相对平稳的血药浓度，但事实上，即使是健康非糖尿病人群，其基础胰岛素分泌也并非完全恒定，会随生长激素、糖皮质激素等升糖激素的昼夜节律发生生理性波动。一篇系统综述显示，在仅基础胰岛素治疗的患者中，严重低血糖的发生率极低，在0.0~0.14事件/患者年¹¹。以 0.14 事件/患者年计算，平均每例患者约 7~8 年才会发生 1 次严重低血糖。低血糖防控仍是内分泌医生的核心职责，不能因发生率低而放松管理，但也无需过度担忧。

生活方式改变是低血糖的常见诱因之一，例如平日缺乏运动者突然大幅增加运动量，或因减肥等干预突然减少进餐次数，均可能增加低血糖风险。无论是基础胰岛素日制剂，还是周制剂，生活方式改变对其低血糖发生风险的影响是相似的。

在机制维度，依柯胰岛素仅提供平稳的基础胰岛素水平，人体自身的胰高血糖素、生长激素、皮质醇等升糖激素可有效代偿短期漏餐带来的血糖下降，低血糖风险也不会显著升高，临床无需过度担忧。另外，当体内依柯胰岛素含量相对较高时，白蛋白储库可以起到缓冲作用，避免有活性的依柯胰岛素含量快速增加。此外，依柯胰岛素与胰岛素受体的亲和力较低，结合速度慢，还能防止快速的血糖下降。

总之，维持健康的生活方式是减少胰岛素治疗患者低血糖风险的关键。在使用依柯胰岛素治疗时可以重点关注注射后 3~4 天的血糖情况；若此阶段未发生低血糖，则后续 6~7 天的低血糖风险将明显降低。

依柯胰岛素单次调整10-20U的幅度看似较大，但基于其延长作用机制，其真正发挥降糖作用的胰岛素仍是在一周内缓慢、持续的释放的。依柯胰岛素一周一次注射，单次调整10-20U其实相当于每天调整1.4~2.8U，较基础胰岛素日制剂日调整量（2-4U）只是略微增加了2U左右，因此不必太过担忧。

从临床循证角度，依柯胰岛素2期滴定研究探索了不同的空腹血糖控制目标和剂量调整幅度。证实依柯胰岛素治疗，空腹目标4.4到7.2、每次调整20个单位的滴定方案能够兼顾疗效和安全性12。这个滴定方案也直接用在了3期临床研究里，其安全性有充分的循证支持。

在实际临床应用中，如果调整的剂量低，患者可能不满意降糖效果；如果调整的剂量高，又会担忧低血糖风险。需根据患者的个体化情况（起始剂量，患者的疗效反应等）评估剂量调整幅度，以给到患者更好的治疗效果。

依柯胰岛素的低血糖发生风险与基础胰岛素日制剂（如德谷胰岛素、甘精胰岛素）相当，这一安全性优势源于其独特的机制设计：基于脂肪酸酰化技术实现与白蛋白强效且可逆的结合，缓慢释放起效，从机制上降低了低血糖风险。依柯胰岛素一周一次，不仅有助于提升患者治疗依从性，同时能够节省针头成本。任何新药的价值都需要在临床实践中验证，未来随着使用经验的积累，依柯胰岛素的安全性优势将得到更充分的体现。

【病史特点】

患者女性，年龄55岁，2型糖尿病病程12年，血糖控制情况：HbA1c、FPG和PPG 均未达标；目前治疗方案：1月前自行停用二甲双胍缓释片和GLP-1RA，仅服用达格列净10mg qd；希望简化治疗方案、提高生活质量。

【临床诊断】

2型糖尿病性周围神经病； 2型糖尿病性视网膜病变；2型糖尿病肾病；肾结石；脂肪肝

【院内治疗方案】

【出院后随访】

持续葡萄糖监测（CGM）综合报告时间：2026年3月25日-2026年4月8日（15天）

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从胰岛素泵转换至基础胰岛素，最核心的问题就是剂量换算。很多医生担心换算不准导致低血糖或高血糖。我的做法是：

首先参考短期胰岛素强化治疗专家共识，胰岛素泵治疗的患者在转换为基础胰岛素治疗时可选择将基础胰岛素剂量上调10%。该患者短期强化治疗期间的基础率是0.65U/h，换算的基础胰岛素日剂量大约是17U，周剂量约是120U。

随后，考虑到在首次注射时增加50%一次性额外剂量，有助于提前达到周制剂稳态，改善治疗初期的血糖控制且不增加低血糖风险，最终以180U起始依柯胰岛素。

180U起始剂量有据可依，但第一反应往往是：会不会低血糖？我的体会是：不要凭感觉恐惧，要凭数据决策。

机制上，依柯胰岛素通过结合白蛋白形成循环储库实现平稳缓释，首次注射时绝大多数依柯胰岛素均以无活性的形式储存在储库中，这一延长机制可以避免降糖疗效的快速变化，低血糖风险本就较低。数据上，依柯胰岛素的3期临床试验中低血糖发生率与基础胰岛素日制剂整体相当。而在实际做法上，我们给患者佩戴了CGM。

出院后15天的CGM数据可以清晰的看到，出院后患者的血糖得到了有效控制，TIR稳步提升，同时，TBR始终为0%，没有低血糖发生，这一客观数据彻底打消了患者和我的顾虑。

本例展示了患者转换至依柯胰岛素长期维持治疗中的成功路径：充分考虑患者情况的个体化起始剂量、借助CGM客观数据消除低血糖顾虑。这些实践要点，值得临床推广验证。

秦贵军 教授

• 郑州大学第一附属医院 主任医师 二级教授

• 医学博士 博士生导师

• 郑州大学第一附属医院 首席科学家

• 享受国务院特殊津贴、中原学者等荣誉

• 中华医学会糖尿病学分会 副主任委员

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 常委

• 河南省医学会糖尿病学分会 主任委员

• 主持国家自然科学基金8项

• 在Nature Metabolism等杂志发表SCI论文100余篇

• 获河南省科学技术进步奖一等奖、二等奖5项