藏在血液里的 “死亡预警信号”：神经退行性标志物解锁老年人群风险分层新路径_

藏在血液里的 “死亡预警信号”：神经退行性标志物解锁老年人群风险分层新路径

发布时间：2026-05-05

过去20年间，痴呆症（含阿尔茨海默病）所致死亡人数持续攀升，2021年已成为65岁及以上人群的第五大死亡原因。随着人口老龄化加剧，预计到2050年认知障碍与痴呆症患者数量将翻倍。因此，精准的风险分层对指导诊断检测、预后评估与治疗决策至关重要。

痴呆综合征的核心病理特征为神经退行性变伴脑细胞死亡。目前，神经退行性变已被纳入阿尔茨海默病研究框架，且与多种痴呆综合征的病情进展、疾病分期密切相关。血液生物标志物具备易获取、可规模化、微创的优势，为神经退行性变研究提供了新方法。神经丝轻链（NfL）、总Tau、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）均为新兴的神经退行性病变血液标志物。

近期发表于《Neurology》的一项美国REGARDS双种族前瞻性队列研究证实：血浆GFAP、NfL水平升高，可显著增加全因死亡、痴呆特异性死亡及心血管特异性死亡风险，且该关联存在显著种族差异，为老年人群死亡风险分层与早期预警提供了关键外周血指标。

研究设计

研究从REGARDS队列中随机抽取受试者亚组，按年龄（45~54岁20%、55~64岁20%、65~74岁25%、75~84岁25%、≥85岁10%）、种族（黑人50%、白人50%）、性别（男性50%、女性50%）分层，以最大化年龄与种族差异的统计效能。研究终点死亡事件包括：全因死亡、痴呆特异性死亡、心血管特异性死亡及其他原因死亡。

研究结果

最终纳入917名受试者，基线平均年龄67.4岁（SD=12.1），女性占49.4%，黑人占48.6%；平均随访11.1年（SD=5.7），51.0%受试者死亡，其中9.2%（86/935）为痴呆特异性死亡。

■ 标志物与全因死亡风险

GFAP完全校正模型中，三分位最高组较最低组的原因特异性风险比（HR）为2.20（95%CI 1.46-3.29）；以连续变量分析，每升高1个标准差，校正后全因死亡风险增加88%（HR=1.88，95%CI 1.43~2.46）。NfL与UCH-L1呈现相似趋势：NfL三分位最高组较最低组HR=2.87（95%CI 1.82~4.54），每升高1个标准差，校正后全因死亡风险增加89%（HR=1.89，95%CI 1.54~2.32）；UCH-L1三分位最高组较最低组HR=1.40（95%CI 1.09~1.79），每升高 1 个标准差，校正后全因死亡风险增加22%（HR=1.22，95%CI 1.08~1.37）。

此外，GFAP、NfL的三分位与连续变量水平，均与种族存在交互作用，进而影响全因死亡风险关联强度。黑人受试者中，GFAP、NfL三分位组间比较及每1标准差增量的HR值均低于白人受试者，提示种族可修饰生物标志物与全因死亡的关联强度。

图1 不同生物标志物下全因死亡时间的累积发生率曲线

■ 标志物与痴呆特异性死亡风险

完全校正模型中，GFAP与痴呆特异性死亡的关联最强：每升高1个标准差，校正后痴呆特异性死亡风险升至5.66倍（HR=5.66，95%CI 2.91~11.00）。NfL每升高1个标准差，校正后痴呆特异性死亡风险升至2.72倍（HR=2.72，95%CI 1.57~4.71）。总Tau以连续变量分析时，与痴呆特异性死亡无显著关联（每1标准差增量HR=1.22，95%CI 0.84~1.76）。

图2不同生物标志物下痴呆症特定死亡率的时间累积发生率图

■ 标志物与心血管特异性死亡风险

心血管特异性死亡方面，NfL的关联强度最高：完全校正模型中，NfL每升高1个标准差，校正后心血管特异性死亡风险升至2.27倍（HR=2.27，95%CI 1.72~2.98）。GFAP每升高1个标准差，校正后心血管特异性死亡风险升至2.13倍（HR=2.13，95%CI 1.25~3.62）；UCH-L1与该终点呈轻度相关，总Tau无显著关联。

图3各生物标志物对应的心血管特异性死亡率的时间累积发生率曲线

讨论

这项人群双种族队列研究证实：校正竞争风险后，基线血浆GFAP、NfL水平升高，与随访9.5年的全因死亡、痴呆特异性死亡、心血管特异性死亡风险升高均相关，且该关联主要由白人受试者驱动。UCH-L1与全因死亡、其他原因死亡相关；总Tau仅三分位最高组与痴呆特异性死亡相关，连续变量分析无关联。总体而言，研究提示上述标志物对痴呆特异性死亡的预测特异性有限，仅GFAP、NfL与该终点的关联更显著。

结果与既往非痴呆人群的队列研究一致，即循环NfL水平与全因死亡风险相关。研究结果与先前在无痴呆人群中进行的人群研究一致，即循环NfL与全因死亡率相关。REGARDS研究队列的平均年龄（67岁）较心血管健康研究（CHS）队列（77岁）年轻，且黑人参与者比例更高（49%vs13%），这可能有助于提高研究结果的适用性。与CHS研究结果相似，研究发现血浆NfL与痴呆特异性死亡率相关。

GFAP是脑星形胶质细胞损伤的特异性标志物，健康人群中表达水平极低，阿尔茨海默病患者脑组织中GFAP水平显著升高。研究发现，完全校正后GFAP水平升高与全因死亡相关，该关联强度高于芝加哥健康与老龄化项目（CHAP，1327名老年受试者）的结果。研究还发现GFAP与痴呆特异性死亡率存在更强的关联，这高于CHS研究中观察到的结果。

总Tau与死亡风险的关联，在神经退行性疾病、脑损伤人群中研究较多，社区健康老年人群中研究匮乏。研究显示，未校正模型中血浆总Tau与全因死亡相关，完全校正模型后该关联无统计学意义。然而，研究发现最高三分位数血浆总tau蛋白与痴呆特异性死亡率强烈相关，这与CHS研究的发现形成对比，可能由于两项研究的差异所致。既往UCH-L1与死亡风险的研究仅聚焦于创伤性脑损伤、急性损伤人群；本团队首次在基线无痴呆的社区人群中证实：UCH-L1与全因死亡、痴呆特异性死亡、心血管特异性死亡均无显著关联。然而，较高的UCH-L1与其他原因死亡率相关。

参考文献：Sawyer RP, Blair J, Judd SE, et al. Circulating Biomarkers of Neurodegeneration and All-Cause and Dementia-Specific Mortality. Neurology. 2026;106(7):e214752. doi:10.1212/WNL.0000000000214752

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