SLE患者出现PAH，狼疮活动度低——是血管病变型还是血管炎型？分不清，免疫抑制与靶向治疗无从选择。
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在特发性或遗传性PAH中，以BMPR2为代表的PAH相关基因致病性变异已被证实可驱动肺血管重塑，并与疾病表型及预后密切相关。然而，这些基因变异在SLE相关PAH中的携带率、与临床表型的关联及预后价值尚缺乏系统研究。本研究旨在探讨PAH相关基因罕见变异在SLE相关PAH患者中的携带率，分析其与临床表型及预后的关系，以期为该病的风险分层与个体化治疗提供依据。
研究设计
本研究基于中国SLE研究组（CSTAR）PAH队列，共纳入241例SLE相关PAH患者作为发现队列，通过全外显子组测序（WES）筛查12个确定性及9个候选PAH相关基因中的罕见变异。同时纳入660例非SLE对照人群进行频率比较。另纳入87例SLE相关PAH患者及871例对照作为独立验证队列。通过比较变异携带者与非携带者的临床特征、血流动力学参数及预后，评估罕见变异的临床意义。主要预后终点为全因死亡。
研究结果
发现队列237例SLE相关PAH患者中，17例（7.2%）携带PAH相关基因罕见变异，高于对照人群的4.5%（30/660），但差异未达统计学显著性（P=0.085）。验证队列中，患者变异携带率为8.0%（7/87），对照人群为4.8%（42/871），同样呈升高趋势（P=0.148）。合并两个队列后，患者组罕见变异携带率为7.4%（24/324），显著高于对照组的4.7%（72/1531）（P=0.036；OR=1.62；95%CI: 1.04–∞）。
基因分布方面，最常见变异基因为ABCC8（1.3%）、GGCX（1.3%）、SMAD9（1.3%）和BMPR2（0.8%）。18个变异中，4个（22.2%）为功能缺失变异，5个（27.8%）评定为可能致病性变异（ACMG 4级）。绝大多数患者（94.1%）携带单等位基因变异，仅1例（5.9%）携带两个不同PAH相关基因的罕见变异（表1，图1）。
表1：携带与PAH相关基因变异的17例SLE相关PAH患者的总结
图1：SLE相关肺动脉高压（PAH）患者携带PAH相关基因的罕见变异情况
与未携带罕见变异的患者相比，变异携带者表现出显著不同的临床特征：PAH作为SLE首发症状的比例更高（64.7% vs 28.9%，P=0.004），SLE发病至PAH诊断的间隔时间更短（中位0.0年 vs 3.0年，P=0.006）。同时，变异携带者SLE疾病活动度显著更低，急性
表2：系统性红斑狼疮相关肺动脉高压患者中PAH相关基因变异携带者与非携带者的比较
进一步分析显示，不同基因通路（如BMP/TGF-β信号通路、离子通道相关基因等）的变异携带者均表现为低SLE疾病活动度及更早、更严重的PAH表型。这些结果表明，携带PAH相关基因罕见变异的患者更倾向于表现为“血管病变型”表型，而非携带者则更可能表现为“血管炎型”表型。
中位随访2.7年（范围0.2~11.1年），共15例（6.3%）患者死亡，136例（57.4%）达到ESC/ERS定义的低风险状态。变异携带者1年、3年及5年生存率分别为100%、90.9%和58.4%，显著低于非携带者的99.5%、95.9%和91.1%（log-rank P=0.036，图2A）；携带可能致病性变异者远期生存率进一步降低（P=0.087，e图3A）。治疗反应方面，变异携带者达到低风险状态的累积发生率亦低于非携带者（1年、3年、5年分别为12.9%、12.9%、27.5% vs 26.6%、49.8%、65.2%，P=0.071，图2B）。
图2：系统性红斑狼疮相关肺动脉高压（PAH）患者中携带或不携带PAH相关基因罕见变异的生存曲线比较（A）及达到欧洲心脏学会和欧洲呼吸学会肺动脉高压低风险等级的累计比率（B）
多因素Cox回归分析显示，在调整年龄、性别及心脏指数后，携带PAH相关基因罕见变异仍是全因死亡的独立危险因素（HR = 5.89；95%CI: 1.56–22.27；P = 0.009)（表3）。这一结果进一步支持变异携带者预后更差、治疗反应不佳的“血管病变型”特征，而非携带者则表现出更优的临床结局。
表3：系统性红斑狼疮相关肺动脉高压全因死亡风险因素的Cox回归分析
研究结论
本研究揭示了SLE相关PAH患者中PAH相关基因罕见变异的携带率，并证实其与“血管病变型”表型及更差远期预后密切相关。携带罕见变异者更常以PAH作为SLE首发表现，疾病活动度较低但病情更重，生存率显著降低，且变异状态是独立的死亡危险因素。上述发现提示，PAH相关基因罕见变异可作为SLE相关PAH分子分型的潜在标志物，有助于识别高危患者并指导个体化治疗。
研究讨论
本研究系统探讨了SLE相关PAH患者中PAH相关基因罕见变异的临床意义。结果显示，患者罕见变异携带率为7.2%~8.0%，显著高于对照人群，提示这些遗传变异在SLE相关PAH中可能发挥重要病理作用。值得注意的是，该变异谱与特发性PAH存在显著差异：BMPR2变异在特发性PAH中携带率可达19.5%，而本研究中仅0.8%；TBX4在特发性PAH中为4%，本研究中仅0.4%，提示两者可能具有不同的遗传病理机制。而ABCC8变异携带率为1.3%，与既往结缔组织病相关PAH队列中1.2%的报道相近，提示该基因可能在结缔组织病相关PAH中具有跨病种的共性作用。
表型层面，罕见变异携带者以PAH首发、SLE疾病活动度低、系统性炎症表现少为特征，符合“血管病变型”；非携带者则呈高疾病活动度、多系统炎症表现，符合“血管炎型”，与基于临床表型的聚类分析结果高度一致，表明遗传变异可能是区分两种亚型的分子基础。尽管携带者SLE炎症背景较轻，但其PAH相关血流动力学损害更重、预后更差，提示病理过程以肺血管固有重塑为主导，而非免疫炎症驱动。
治疗角度，非携带者因存在显著炎症背景，可能对免疫抑制治疗反应良好，应尽早启动强化免疫抑制方案；携带者则以血管重塑为核心机制，对免疫抑制反应有限，PAH靶向药物应占据更重要的治疗地位。上述发现为基于遗传背景的治疗分层提供了初步依据。
综上，本研究为SLE相关PAH的分子分型提供了新视角，提示PAH相关基因罕见变异可作为识别“血管病变型”的重要标志物，并为该人群的风险分层与个体化治疗策略的制定提供了科学依据。
参考文献：Qian J, Yang X, Wang Q, Zhao J, Ma L, Ding Y, Yuan Q, Li M, Liu W, Liu Y, Tian Z, Wang Y, Yang W, Zeng X, Wang X, Li M. Rare Variants in Pulmonary Arterial Hypertension-Related Genes Associate With a Distinct Vasculopathy Phenotype and Worse Outcomes in Patients With Systemic Lupus Erythematosus-Associated Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2025 Dec 9:S0012-3692(25)05820-9.
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