作者：陈佳艺　综述,沈　媛　审校，暨南大学附属第一医院妇产科

近年来妇科恶性肿瘤的发病率持续增长,流行病学调查显示2022年我国子宫颈癌的新发病例数量为150700例,子宫内膜癌为77700例,卵巢癌则为61100例[1],妇科恶性肿瘤已成为严重威胁女性健康的重要公共卫生问题。尽管近年来妇科恶性肿瘤的综合治疗手段不断进步,免疫治疗作为继手术、放疗和化疗之后的“第4种抗肿瘤策略”,在妇科恶性肿瘤治疗领域中已积累了丰富的临床经验。然而,免疫治疗通常依赖于反复、大剂量用药,不同患者间的疗效差异明显,且整体免疫应答率并不理想。如何进一步优化免疫治疗策略、增强抗恶性肿瘤疗效并减少毒副反应,已成为当前妇科恶性肿瘤研究的关键课题之一。纳米水凝胶作为一种新型药物载体,其具有独特的纳米级尺寸效应、表面效应和量子尺寸效应,可显著改善药物的靶向递送、控释释放及生物相容性,靶向提高药物在肿瘤病灶的释放浓度,从而增强疗效,减少全身性副反应[2,3]。目前纳米水凝胶已经应用于乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤的综合免疫治疗,但在妇科恶性肿瘤免疫治疗中的应用相对有限,缺少系统性报道。本文将对纳米水凝胶在妇科恶性肿瘤免疫治疗中的应用进行综述,以期为优化妇科恶性肿瘤的治疗提供参考。

1　纳米水凝胶概述

纳米水凝胶是一类具有纳米级尺寸的三维网状高分子胶体体系,通常由天然或合成高分子材料通过共价键或非共价相互作用组装而成,形成稳定而复杂的结构[4],见图1。其独特的三维网络不仅有利于多种生物活性分子(如药物、蛋白质或细胞因子)以及细胞的高效包载与可控释放,同时具备高含水量、优异的水溶胀性和良好的生物相容性[5]。纳米水凝胶的总体生物特性为弹性良好、柔软性较好、韧性较强,吸水性良好,在大量吸水后仍可保持弹性[6],能适应多种形状和结构需求,且具有良好的生物相容性及高度稳定性,使用后不会引起明显的毒副反应或免疫反应[7]。部分纳米水凝胶具有通过调整其成分、交联度、孔隙结构等来调控和改变其对温度、光、pH、离子强度等外界刺激的响应能力等特点。得益于其特殊、综合的生物特性,纳米水凝胶在组织工程、基因治疗、

药物输送和生物医学植入物等领域具有广泛的应用

潜力[8]。

2　纳米水凝胶在恶性肿瘤免疫治疗中的作用

免疫治疗是近年来兴起的恶性肿瘤治疗新疗法,其旨在利用人体免疫系统自身的防御机制来攻击和杀死肿瘤细胞。该策略致力于激活并强化免疫系统,使其能够精准识别并打击肿瘤细胞,有效延长了其生存期,并为部分肿瘤创造手术可能。当前,免疫治疗在多种肿瘤的治疗领域里已展现出广阔的应用空间,然而,当前主流免疫治疗模式仍面临诸多挑战:治疗依赖反复大剂量给药,疗效存在高度个体化差异,肿瘤微环境免疫抑制特征限制了免疫应答效能,且免疫相关不良反应(irAEs)不容忽视。纳米水凝胶凭借优异的理化性质和工程化优势,可提升靶向性、改善药物递送及调控肿瘤免疫微环境,为恶性肿瘤免疫治疗策略的优化与创新提供了全新的研究思路,并展现出广阔的应用前景。以下列举的研究虽然非直接针对妇科恶性肿瘤,但也展示了纳米水凝胶在恶性肿瘤领域的治疗潜力,为妇科恶性肿瘤的免疫治疗提供新的方案。

2.1　构建新的药物递送系统　纳米水凝胶具有高生物相容性、可调粒径及强药物负载能力,可以通过附着识别靶细胞或组织上同源受体的配体实现主动靶向递送与局部缓释,提升肿瘤部位药物浓度并减少副反应[9]。Grosskopf等[10]利用水凝胶递送嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)及信号蛋白,实现免疫细胞局部激活和扩增,加速肿瘤清除。Rajaei等[11]设计的一种壳聚糖(CS)/琼脂糖(AG)/氧化石墨烯(GO)纳米水凝胶(CS/AG/GO nanohydrogel),使用乙二醛交联并以W/O/W乳化法负载5-氟尿嘧啶,其在模拟肿瘤微环境pH5.4下,近48 h内几乎完全释放药物,展现出优异的p H-敏感持续释放特性。

2.2　免疫调节及微环境调节　纳米水凝胶主要通过调节肿瘤免疫微环境、改善局部微循环提升抗肿瘤免疫反应[12]。有研究显示,构建的洛沙坦/奥沙利铂复合水凝胶可通过持续释放洛沙坦减少细胞外基质积及其诱导的“固体应力”,从而重塑肿瘤机械微环境,显著增强奥沙利铂的抗癌效能,并克服免疫逃逸,有效提升免疫治疗的整体效果[13]。Fu等[14]开发具有近红外光响应特性的可注射原位免疫原性水凝胶(iGEL),其纳米粒子通过活性氧(ROS)可切割连接子与光敏剂共组装成可注射支架;注射于肿瘤周围并接受近红外激光照射后,ROS引发i GEL降解并触发免疫原性细胞死亡(ICD),促使抗原释放与佐剂同步释放,重启癌-免疫循环并降低副反应。Chen等[15]设计了一种以甾体类抗炎药物倍他米松磷酸钠为基础,联合钙离子通过非共价作用自组装形成的注射型抗炎纳米纤维水凝胶。该水凝胶可靶向调控肿瘤的慢性炎症微环境,进而提高免疫检查点抑制剂的客观缓解率,增强抗肿瘤免疫反应。Shi等[16]提出可阻断外泌体释放并改善乏氧环境的新型水凝胶,该水凝胶原位附着于肿瘤细胞表面,形成类似纳米纤维结构,阻断肿瘤外泌体的释放并载有碳酸酐酶(CA)IX抑制剂来缓解缺氧信号。通过这一“外泌体干扰/阻断”策略,可显著减少胞外外泌体介导的免疫逃逸与间质适应信号传递,同时影响外泌体携带的microRNA载荷(microRNA cargo),增强肿瘤部位CD8+T细胞的浸润、抑制炎症性单核细胞在转移灶处的聚集,从而改善免疫微环境。

2.3　缓释和控制释放　纳米水凝胶可实现持续精准释放,维持有效药物浓度并延长疗效,具体机制包括聚合物网络设计、刺激类型匹配、结构优化等。肿瘤组织通常呈现酸性,部分纳米水凝胶在酸性条件下会发生溶胀,从而加速药物的释放,这一特性在肿瘤微环境中尤为适用[17]。詹颖等[18]研发了一种紫杉醇微球-原位凝胶系统(PTX-MS/ISG),利用温敏性聚合物相变特性实现局部成胶与持续缓释。药物在肿瘤组织中浓度提高3~5倍,而血药浓度和毒性水平降低,提示其在提高局部疗效、减少全身副反应方面具有显著优势。

2.4　减轻副反应　纳米水凝胶能够通过肿瘤微环境(TME)的特定刺激(pH值、氧化还原状态或酶活性)实现药物的精准释放,从而减少对正常组织的损害。黄晓敏等[19]认为,纳米水凝胶可在靶部位和邻近器官或组织之间创造更大的空间,起到间隔的作用,使靶部位获得更高的放射剂量,同时减少危及器官的放射剂量。井源浩等[20]研究,认为可注射纳米水凝胶系统能够将药物直接递送至肿瘤部位,提高局部药物浓度并延长药物在肿瘤微环境中的滞留时间,从而减少全身暴露和副反应。

3　纳米水凝胶在妇科恶性肿瘤治疗中的应用

纳米水凝胶凭借其独特特性,在肿瘤免疫治疗领域崭露锋芒,截至2025年,已明确报道可用于妇科恶性肿瘤免疫治疗的纳米水凝胶平台主要包含免疫病毒佐剂纳米水凝胶、纳米复合注射型水凝胶共递送免疫检查点抗体以及海藻酸基水凝胶局部递送免疫调节组织这3类,主要应用于卵巢癌、子宫颈癌及子宫内膜癌的治疗。

3.1　针对卵巢癌的纳米水凝胶　卵巢癌在妇科恶性肿瘤中最为致命,由于其早期症状缺乏特异性,且卵巢位于盆腔深部,70%患者在确诊时已到达晚期阶段。近年来,针对卵巢癌的纳米水凝胶研究取得了显著成果。Zhang等[21]构建了一种基于原位形成的纤维蛋白支架的局部给药系统,将环磷酰胺(CTX)纳米递药系统负载于支架中,并联合免疫检查点阻断剂。在乳腺癌术后小鼠模型中,该系统能于切缘处形成持续药物库,低剂量CTX持续释放可选择性清除调节性T细胞(Tregs),缓解免疫抑制,从而显著增强免疫检查点阻断疗法(ICB)的效应,有效抑制术后癌症复发。Liang等[22]设计了一种基于壳聚糖和生物黏附纳米颗粒的纳米水凝胶系统,能够将化疗药物和免疫检查点抑制剂共同递送至腹腔,显著延长药物在腹腔内的滞留时间,从而抑制卵巢癌的腹膜转移。Cho等[23]将Poloxamer 407纳米水凝胶通过3D打印精确构造成12 mm×1 mm的药物载体片,同时负载紫杉醇与雷帕霉素;这种结构避免了在储存过程中的提前凝胶化和溶出介质中的初始暴释。在ES-2-luc卵巢癌异种移植小鼠模型中,该纳米水凝胶片通过腹腔内给药可实现药物局部维持与有效递送,同时具有优异的治疗效果,并在术后有效防止腹膜粘连形成。Nukolova等[24]研究将纳米水凝胶化疗药物顺铂的递送载体,用于A2780(阳性)/SKOV3(阴性)的卵巢癌患者治疗,这种治疗方案的体内抑瘤更强、毒性更低。另有一项裸鼠卵巢癌腹膜播散模型实验证实,肝素-聚乙烯亚胺(HPEI)纳米水凝胶递送携带靶向CLDN3的sh RNA的重组质粒(pshCLDN3)并联合低剂量顺铂的抑瘤效果良好[25]。基于上述研究可知,纳米水凝胶通过实现多药物协同递送、延长局部滞留及改善免疫微环境,不仅增强了卵巢癌的综合抗肿瘤效应,也为其精准与个体化治疗提供了新的思路。

3.2　针对子宫颈癌的纳米水凝胶　作为女性生殖道恶性肿瘤的一种,子宫颈癌极为普遍,在子宫颈癌的免疫治疗中,纳米水凝胶药物作为一种新型的治疗手段,展现出了巨大的潜力,临床应用前景较好。Ci等[26]开发了一种正电荷聚多巴胺涂层伊马替尼纳米晶(NC@PDA-NH2)作为子宫颈癌局部治疗药物传递系统的研究,通过表征、体外释放特性、与黏液和子宫颈癌细胞的相互作用等方面的研究,以及进一步分散在Pluronic F127基原位纳米水凝胶载体中的应用,证明了NC@PDA-NH2在子宫颈癌治疗中的潜在应用价值。Bai等[27]构建了一种响应基质金属肽酶2(MMP-2)的纳米水凝胶系统,能够在肿瘤微环境中触发释放两种脂质体(DOX-4PI@Liposome与Cp G@阳离子脂质体),实现化疗与免疫共同作用,对He La/U14子宫颈癌模型具有体内外抗肿瘤和免疫重塑效果。Almomen等[28]将壳聚糖修饰的咪喹莫特纳米粒负载于热敏原位水凝胶中,用于子宫颈癌的局部治疗研究。该体系在理化性质与体外释放实验中显示出良好的黏膜黏附性和缓释特征,能够在子宫颈局部实现药物的稳定滞留与持续释放。进一步的细胞实验表明,该纳米水凝胶有效提高了咪喹莫特对子宫颈癌细胞的杀伤作用,并降低炎症相关反应。这些纳米水凝胶通过不同的机制和作用方式,为子宫颈癌的免疫治疗提供了新的选择和可能性,展现出良好的临床转化前景。

3.3　针对子宫内膜癌的纳米水凝胶　在发达国家中,子宫内膜癌已成为最为普遍的妇科恶性肿瘤类型。在子宫内膜癌的免疫治疗中,纳米水凝胶同样展现出显著优势。Huang等[29]通过使用可降解的超分子明胶纳米水凝胶模拟子宫内膜癌的肿瘤微环境,重新编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),探讨其在癌症治疗中的应用。结果显示,该纳米水凝胶能够成功地诱导巨噬细胞从M2型向M1型极化,并且具有良好的可降解性和生物相容性。此外,在3D细胞培养模型中,重新编程的巨噬细胞显著降低了血管内皮生长因子(VEGF)的分泌,并抑制了癌细胞的迁移。上述研究表明,纳米水凝胶主要通过调控肿瘤微环境和免疫重塑能力治疗子宫内膜癌,这为子宫内膜癌个性化与靶向治疗提供了新的技术路径。Yan等[30]构建了以壳聚糖为基质的姜黄素/小檗碱共晶纳米水凝胶,该体系显著提高了姜黄素与小檗碱的溶解度、稳定性与生物利用度,并通过p H响应机制实现持续释放。在HEC-59子宫内膜癌细胞中,该纳米水凝胶的半数抑制浓度(IC50)为12.36μg/ml,优于姜黄素/小檗碱共晶体(20.3μg/ml)和喜树碱(17.27μg/ml)。caspase-3/7活性测定亦表明纳米水凝胶显著提升了凋亡信号。由此可见,纳米水凝胶在子宫内膜癌治疗中可通过调控肿瘤微环境、增强免疫重塑及实现药物高效递送,显著提升抗肿瘤活性,体现出其在个体化与靶向治疗中的重要潜力。

4　小结与展望

纳米水凝胶可有效负载肿瘤抗原、免疫检查点抑制剂、细胞因子,并通过精准控释、靶向递送及肿瘤微环境响应等机制,提高药物在肿瘤局部的累积与作用效率,增强免疫系统的肿瘤识别与清除能力,在妇科恶性肿瘤免疫治疗中展现出良好的应用前景,但其临床转化仍面临挑战。肿瘤微环境复杂多变以及患者间存在显著异质性,对纳米水凝胶的靶向性、功能性及适应性提出更高要求。同时,其生物安全性、稳定性及规模化生产等问题尚未完全解决,如何在递送效率、免疫激活与副反应控制之间取得平衡亦是难点。未来治疗有望推动更具靶向性的水凝胶平台设计,通过跨学科合作为构建多元、高效的妇科恶性肿瘤免疫治疗体系提供坚实支撑,进一步提升治疗效果,令更多的妇科恶性肿瘤患者获益。

参考文献略。

来源：陈佳艺,沈媛.纳米水凝胶在妇科恶性肿瘤免疫治疗应用中的研究进展[J].实用妇产科杂志,2026,42(02):134-137.