作者：孟凡怡，贾海清综述，张颐审校，中国医科大学附属第一医院和平院区妇科

炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的特征是肌成纤维细胞和成纤维梭形细胞的增殖并伴有浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的炎性浸润，是一种罕见的间叶源性肿瘤，全球发病率约为0.04%～0.7%［1］ ，源于子宫的IMT仅占10%～20%［2］ 。世界卫生组织(WHO)《女性生殖系统肿瘤分类》(第5版，2020年)将子宫IMT(UIMT)归类于子宫体间叶性肿瘤中的其他间叶性肿瘤或IMT类别。UIMT多发生于育龄期和围绝经期，常以异常子宫出血、盆腔包块为首发症状。由于缺乏典型临床症状，且术前影像学检查、血清肿瘤标志物检验等来区分其他类型的子宫间叶源性肿瘤较为困难，UIMT较容易漏诊或误诊，2020年WHO分类建议将间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排作为UIMT诊断核心标准［3］ ，因此需结合ALK蛋白的免疫组化及分子检测来鉴别诊断［4］ 。大多数UIMT表现为局部生长，完整切除后预后良好［5］ ，但约20%～30%病例出现复发或转移［6］ 。本文旨在从分子机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗和预后方面对UIMT进行系统综述，以辅助临床对UIMT这一疾病的认识，同时帮助诊断与治疗水平的提高。

1子宫炎性肌纤维母细胞瘤的分子机制及临床表现

1.1 UIMT的分子机制近些年，随着UIMT分子机制的研究增多，其分子特征也逐渐明确，核心机制主要涉及酪氨酸激酶受体基因的重排与融合。约50%的IMT涉及染色体2p23上的ALK基因的重排，该基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，重排导致ALK基因3'激酶部分与伴侣基因的5'部分融合，导致ALK蛋白的异常表达和激活，进而通过下游信号通路(如MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT)促进肿瘤细胞的增殖［2，4，7］ 。

ALK融合的伴侣基因多样，目前已发现的包括:IGFBP5-ALK、THBS1-ALK、TIMP3-ALK、FN1-ALK、TNS1 ALK、DES-ALK、SEC31A-ALK、DCTN1-ALK、CASC15 ALK、NＲP2-ALK［2 ，8～14］ 。少数UIMT病例为ALK阴性，但存在其他激酶融合，目前已发现的非ALK基因融合包括:ＲOS1融合(TFG-ＲOS1、NUDCD3-ＲOS1)、ＲET融合(TIMP3-ＲET)、NTＲK融合(ETV6-NTＲK3)、PDGFＲb［14～17 ］ ，这些融合同样通过激活激酶信号通路促进肿瘤发生，并为靶向治疗提供了潜在靶点，但由于总体病例较少，具体分子机制仍待进一步研究。CDKN2A基因位于染色体9p21，编码p16蛋白，是细胞周期调控的关键分子，Devins等［18］ 的研究表明约30%UIMT病例中还存在CDKN2A基因缺失，这可能与肿瘤的侵袭性行为相关，但具体机制仍不清楚。妊娠期或胎盘相关的UIMT常表现为TIMP3-ALK、THBS1ALK基因融合或ALK阴性的其他基因融合案例，大多数预后较好［9，10，16］ 。

1.2 UIMT的临床表现UIMT好发于育龄期女性，中位诊断年龄约为39岁［19～21］ ，绝经后女性及儿童病例均有报道［22］ 。最常见的就诊原因是异常子宫出血，包括月经过多或绝经后出血［6，19，23］ ，其次还可能因盆腔疼痛或压迫感就诊，部分患者可触及盆腔包块［20］ 。

但少部分患者(约15%～30%)没有任何明显症状，是在体检或因其他原因进行影像学检查时被偶然发现的［6，19］ 。此外，与妊娠相关的UIMT常在分娩时或产后被发现，或附着于胎盘中，或独立于胎儿和胎盘单独出现，其发生可能与妊娠期的特殊生理环境有关［9，10，16，21］ 。肿瘤可位于子宫的任何部位，包括子宫体和子宫颈［24］ ，多为单发，肿瘤直径平均约为7～8 cm(范围在1.5～20 cm)［2，6，19］ 。

2子宫炎性肌纤维母细胞瘤的诊断挑战

UIMT在术前极易被误诊，影像学检查通常提示子宫内存在一个或多个占位性病变，但往往难以与子宫肌瘤、子宫肉瘤或其他子宫间叶源性肿瘤相区分，需要通过病理及基因检测确诊。随着人工智能(AI)的发展以及基因诊断技术的革新，未来可将影像学检查联合AI技术及分子检测来降低术前的漏诊和误诊率以及提高病理诊断的准确率。

2.1 UIMT影像学进展针对子宫肿瘤，术前常规检查包括超声、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MＲI)和正电子发射计算机断层扫描术(PET-CT)，但通过影像学检查区分UIMT是一个难题。在MＲI检查中，UIMT在T2WI上显示混合信号强度，信号强度高的部分反映的是黏液样血管区域，强度低且对比度增强较强反映的是致密梭形细胞的区域，因此含有黏液样组织的混合信号肿瘤可能是UIMT［25］ 。

PET-CT检查中UIMT的代谢活性可表现为18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)中度摄取(SUVmax 2～5)，低于子宫高级别肉瘤但高于良性子宫平滑肌瘤［26］ ，也有助于评估UIMT的转移风险。影像学结合多组学数据的AI模型是未来的研究方向。

2.2 UIMT病理学特征在大体标本上，UIMT通常为界限清楚的肿块，多位于子宫体肌壁间或浆膜下，切面可呈灰白、灰黄色，实性，质地从软至韧不等，无包膜、边界清，常见黏液样或水肿区域［27］ 。镜下见肿瘤由梭形或卵圆形肌纤维母细胞构成，呈束状、席纹状及旋涡状排列，胞质嗜酸性，核异型性从轻度到中度不等［28］ ，并伴有特征性混合性淋巴细胞、浆细胞浸润，偶见嗜酸性粒细胞，炎性细胞密度与肿瘤的生物学行为无明显相关性［18］ ，肿瘤间质可呈黏液样变性、透明样变性，部分病例可见坏死或血管浸润［29］ 。

免疫组化结果显示肿瘤细胞常表达平滑肌标志物SMA、Desmin、H-Caldesmon、Calponin等，约50%～60%的病例表达ALK，表现为胞浆颗粒状染色伴核周增强［27］ 。而对于ALK阴性病例可表达ＲOS1、NTＲK等非ALK融合相关蛋白，Bennett等［30］ 报道了1例N1-ＲOS1基因融合的UIMT免疫组化ＲOS1的中等胞浆颗粒染色可见于黏液样病灶中30%的细胞。此外，p16可作为CDKN2A状态的替代标记，在部分侵袭性病例中可呈异常表达(弥漫强阳性或完全缺失)［18］ 。部分妊娠相关UIMT免疫组化可表达EＲ/PＲ蛋白，但表达强度低于平滑肌瘤，提示激素可能通过旁分泌机制影响肿瘤生长［16］ 。

在分子遗传学上，UIMT以酪氨酸酶基因融合为特征，最常见的是ALK基因重排，50%～70%的UIMT存在ALK基因重排［11］ ，可通过荧光原位杂交技术(FISH)和下一代测序(NGS)检测，目前已报道的ALK融合基因包括IGFBP5-ALK、THBS1-ALK、TIMP3-ALK、FN1-ALK、TNS1-ALK、DES-ALK、SEC31A-ALK、DCTN1-ALK、 CASC15-ALK、NＲP2-ALK等，其中TIMP3-ALK和THBS1-ALK融合在妊娠相关的UIMT中常见［10］ 。既往研究表明ALK阴性UIMT可能存在ＲOS1(如NUDCD3-ＲOS1)、NTＲK(如ETV6-NTＲK3)、ＲET(如TIMP3-ＲET)等基因融合，NGS可识别ALK、ＲOS1、NTＲK等驱动基因融合，尤其适用于ALK免疫组化阴性病例［14］ 。通过AI深度学习识别肿瘤微环境特征(如炎症分布、黏液基质)来明确病理诊断的研究在子宫间叶源性肿瘤中仍存在空白，未来可结合多组学数据(如影像+病理+基因检测)实现多模态融合，提升诊断的准确性。

2.3鉴别诊断

2.3.1子宫平滑肌瘤UIMT与富细胞性平滑肌瘤或黏液变性平滑肌瘤在组织学上高度相似，均表现为梭形细胞束状排列和局部炎症浸润［31］ 。但约90%的UIMT在免疫组化中ALK阳性，且在基因检测中会出现基因重排(如ALK、ＲOS1、NTＲK)现象，这能够与子宫平滑肌瘤相区分。ALK阴性UIMT因缺乏炎症浸润被误诊为平滑肌瘤，需结合NGS确认融合基因［32］ 。

2.3.2子宫内膜间质肉瘤子宫内膜间质肉瘤的临床表现与UIMT相似，如异常子宫出血、腹痛、子宫增大等。高级别子宫内膜间质肉瘤与UIMT的鉴别较为容易，在镜下高级别子宫内膜间质肉瘤的细胞异型性明显、核分裂活跃。传统病理学观点将CD10作为诊断低级别子宫内膜间质肉瘤的特异性标志物，但其在UIMT中也可表达，不可盲目的仅凭CD10阳性诊断子宫内膜间质肉瘤［33］ 。此外，约40%～50%的UIMT表现为ALK阴性，区分ALK阴性的UIMT和低级别子宫内膜间质肉瘤更依赖于形态学表现，UIMT往往有丰富的炎性细胞浸润、缺乏子宫内膜间质肉瘤典型的小动脉网和舌状浸润。当形态学及免疫组化结果无法明确诊断时需结合分子检测来鉴别，低级别子宫内膜间质肉瘤多伴有JAZF1或PHF1基因融合，而大部分UIMT则以ALK相关融合为主，少部分以ＲOS1、NTＲK相关基因融合为主［34］ 。

2.3.3炎性假瘤炎性假瘤多为良性反应性病变，无侵袭性，两者组织学形态中均可见浆细胞浸润，UIMT的细胞异型性和核分裂活性更高［35］ 。而在基因检测中，炎性假瘤缺乏克隆性基因异常(如ALK重排)［24］ 。

2.3.4 NTＲK相关肉瘤NTＲK相关肉瘤是一种由NTＲK基因融合驱动的恶性梭形细胞肉瘤，与UIMT的鉴别依靠分子检测，但仍有极少部分的ALK阴性UIMT也可检测到NTＲK基因融合，对于这部分UIMT与NTＲK相关肉瘤的鉴别诊断需要回归到形态学和免疫组化上。NTＲK相关肉瘤镜下表现为经典的梭形细胞肉瘤形态、细胞密度高异型性明显，排列呈束状、席纹状，通常缺乏显著的炎细胞浸润。NTＲK相关肉瘤的免疫组化的关键指标Pan-Trk细胞核或细胞质呈弥漫强阳性，S100、CD34常阳性，虽然NTＲK基因融合的UIMT免疫组化也可见到Pan-Trk阳性，但NTＲK相关肉瘤免疫组化中平滑肌相关的SMA和Desmin指标常阴性。

3子宫炎性肌纤维母细胞瘤的治疗策略

UIMT的治疗策略需综合考虑肿瘤的生物学行为、分子特征及患者生育需求，目前以手术切除为主，化疗效果有限，靶向治疗和免疫治疗逐渐成为研究热点，对于ALK阳性的患者ALK抑制剂成为重要手段，但对于ALK阴性的患者选择靶向治疗方案需结合分子检测结果个体化选择。

3.1手术治疗手术治疗是UIMT的标准治疗方式，对于无生育需求或肿瘤体积大、边界不清的患者建议行全子宫切除术［19］ ，根据Ladwig等［36］ 提出的临床病理风险分层评分对于年龄＜45岁、肿瘤＜5 cm且有生育要求的患者可选择保留生育功能手术，但切缘阳性有复发或转移的风险。国内外多项病例报道表明，在行保留生育术后的患者中，出现IMT的复发或转移的概率较低，且某些患者术后并未接受化疗或靶向治疗。一项单中心回顾性研究纳入了27例UIMT患者，10例接受了全子宫切除术，17例行局部病灶切除术，在2～50个月的随访期间所有患者均未见影像学复发［23］ 。另一病例报道了2例术前被误诊为子宫黏膜下肌瘤的UIMT患者行宫腔镜子宫肌瘤切除术后，1例在宫腔镜手术后迅速复发后行全子宫切除术，术后随访1年未见影像学复发，另1例宫腔镜术后随访1年无复发征象［23］ 。因此对于UIMT的患者是否行保留生育手术，需要更大样本的研究去验证。UIMT的复发可能与切缘阳性有关，Deveaux等［10］ 报道的腹膜IMT病例显示，切缘残留与早期复发密切相关。此外，无论ALK基因状态，手术治疗都是优选，Takahashi等［17］ 第一次报道了含有ETV6-NTＲK3融合的UIMT，该报道病例仅行手术治疗术后未行辅助治疗，31个月内疾病未见影像学复发。UIMT转移至淋巴结的报道罕见［36］ ，常规淋巴结切除并未被推荐。研究指出仅5%的恶性UIMT病例出现盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移，因此淋巴结切除应限于影像学或术中可疑转移的病例［13］ 。

3.2药物治疗

3.2.1化疗子宫体恶性肿瘤的常规化疗对UIMT效果有限。一项回顾性研究表明，3例转移性UIMT患者接受传统化疗后均未出现缓解［12］ ，化疗可能更多用于无法手术或广泛转移的晚期患者，其与靶向或免疫治疗联合应用的疗效有待临床研究验证。

3.2.2靶向治疗对于存在ALK基因重排的UIMT靶向治疗是重要的治疗手段［8］ ，在复发或转移性病例中展示出显著疗效。目前ALK抑制剂已出现以下几代:第一代克唑替尼(Crizotinib)，容易产生耐药且对脑转移效果不佳;第二代色瑞替尼(Ceritinib)、阿莱替尼(Alectinib)等，克服了第一代耐药以及对脑转移效果不佳的问题，且对ALK靶点的抑制作用比克唑替尼更强;第三代劳拉替尼(Lorlatinib)，主要为了克服第一、二代药物治疗后产生的新耐药突变而研发。国内报道了1例ALK-IGFBP5基因融合的UIMT患者在术后复发时接受了克唑替尼治疗后无进展生存期超过18个月［8］ 。Kyi等［7］ 的研究入组了的3例患者在疾病进展或对第一代抑制剂克唑替尼产生不耐受后，从第二代ALK抑制剂中获益。Yagi等［37］ 报道了1例THBS1-ALK融合的UIMT患者对劳拉替尼的治疗效果反应较好，但因周围感觉神经病变而停药。非ALK阳性的UIMT患者主要针对其融合基因选择靶向药物。Zhang等［15］ 报道的1例NUDCD3-ＲOS1基因融合的患者手术治疗后行达卡巴嗪+替莫唑胺+安罗替尼联合化疗方案后部分缓解，用克唑替尼维持治疗25 d后出现疾病进展。既往文献报道UIMT的其他非ALK融合基因如FN1-ＲOS1、TIMP3-ＲOS1、TIMP3-ＲET、ETV6-NTＲK3或许可从ＲOS1抑制剂(克唑替尼、恩曲替尼)、ＲET抑制剂(如塞尔帕替尼、普拉替尼)、NTＲK抑制剂(如拉罗替尼、恩曲替尼)等靶向药物中获益。

Dufresne等［38］ 的一项单中心回顾性研究描述了3例ETV6-NTＲK3的IMT患者，其中2例IMT患者术后未辅助靶向治疗，随访4年未见影像学复发，另1例局部晚期不可手术的IMT患者被纳入NavigateⅡ期试验(NCT02576431)，接受larotrectinib治疗6个月，肿瘤缩小66%后手术切除肿瘤，随访7年后未复发。由于ALK阴性UIMT患者样本量较小，因此关于其靶向治疗仍待临床进一步探索。

3.2.3免疫治疗靶向PD-1/PD-L1检查点免疫治疗在子宫间叶源性肿瘤的治疗中的越来越受到关注，Shanes等［33］ 研究发现了1例ALK阳性的UIMT患者，其PD-L1阳性、CD8+细胞富集，表明免疫治疗可能适用于携带ALK基因重排的UIMT。Smithgall等［39］ 研究发现约70%的子宫间叶源性肿瘤PEComas表达PＲAME，PＲAME是一种癌症-睾丸抗原，是免疫治疗(如癌症疫苗、过继性T细胞疗法)的一个非常有潜力的靶点，这提示对于其他子宫间叶源性肿瘤如UIMT，可能存在除PD-1/PD-L1之外的新抗原靶点。鉴于UIMT富含淋巴细胞的肿瘤微环境，免疫检查点抑制剂是一个具有潜力的新兴治疗方向。

4预后

UIMT的生物学行为具有异质性，多数表现为惰性病程，部分病例可能复发或转移。国外学者Ladwig等［36］ 提出了一种针对UIMT的新的临床病理风险分层评分，分别为以下各项分配1分:年龄＞45岁、肿瘤大小≥5 cm、每10个高倍视野≥4个有丝分裂象以及浸润边界。0分的肿瘤基本没有侵袭性行为，约21%的1～2分肿瘤和所有评分≥3分的肿瘤都有侵袭性结局，因此建议有风险行为的UIMT患者配合密切随访。Devins等［18］ 研究建议对所有UIMT行p16的免疫组化且与临床病理风险分层评分相结合，可在无法分子测序时进一步对中危IMT进行分层，p16可作为CDKN2A状态的替代标记，呈异常表达(弥漫强阳性或完全缺失)时提示肿瘤有侵袭性及复发转移的风险。行保留生育手术较子宫全切术后复发转移的风险更高，且需明确切缘状态，切缘阳性可能与早期复发有关。ALK阳性患者对ALK抑制剂敏感，预后较好［8］ ，而ALK阴性患者伴随其他驱动基因异常(如ＲOS1、NTＲK融合)，缺乏有效靶向治疗手段，复发风险显著增加［30］ 。推荐术后前2年每3～6个月复查影像学检查，之后每年1次［13］ ，但对于高危患者(如ALK阴性、切缘阳性、年龄＞45岁、肿瘤≥5 cm、核分裂象≥4/10 HPF、浸润性边界、CDKN2A缺失/p16异常)，可缩短至3个月1次［18］ 。妊娠相关UIMT常表现为自限性，但仍需至少2年随访以排除潜在侵袭性［16］ 。对于复发或转移病例，推荐多学科团队评估。

5展望与小结

UIMT是低度恶性的子宫间叶源性肿瘤，影像学诊断困难，以病理及基因检测为主，大多数患者预后良好，少数病例可出现复发或转移。手术是UIMT首选的治疗方式，但是对于育龄期患者，是否保留生育仍存在争议。ALK阳性的UIMT靶向治疗患者获益明显，对于ALK阴性的UIMT，需根据基因检测结果个体化治疗方案，有待寻找新靶点及新的治疗如免疫治疗

等方式来提高疗效。未来，整合多组学数据的AI模型有望进一步提升UIMT的诊断与全程管理水平。

参考文献略。

来源：孟凡怡,贾海清,张颐.子宫炎性肌纤维母细胞瘤的诊断与治疗策略[J].实用妇产科杂志,2026,42(03):209-213.