内脏高敏感（VH）是IBS的主要病理生理改变。现有证据强调了肠道菌群失调的存在及其对VH的介导作用。据报道，新型抗生素OPS-2071可调节肠道菌群并发挥免疫调节作用。本研究旨在探讨OPS-2071治疗VH的疗效及机制。

在雄性Wistar大鼠中采用10天避水应激（WAS）或束缚应激（RS）诱导VH，在C57BL/6小鼠中采用啮齿柠檬酸杆菌感染诱导感染后IBS（PI-IBS）。实验动物每日口服OPS-2071（大鼠：10-20mg/kg；小鼠：5mg/kg）或赋形剂（5%阿拉伯胶）。通过结直肠扩张（CRD）诱发的内脏运动反应（VMR）和腹壁撤退反射（AWR）评估VH。采用宏基因组测序分析结肠黏膜和盲肠菌群，采用HPLC-MS定量盲肠内容物中的代谢物，通过LC-MS定量尿液中的1-甲基组胺。

在WAS大鼠模型和PI-IBS小鼠模型中，VH显著升高，表现为VMR反应显著增强和AWR评分升高。两种模型还显示粪便颗粒排出量增加和粪便含水量升高，提示存在明显的肠道功能障碍。

OPS-2071干预可不同程度逆转上述异常表型。在肠道内，OPS-2071可抑制炎症因子表达，同时增加紧密连接蛋白水平。此外，OPS-2071可改善PI-IBS小鼠的脑相关变化，提高认知能力并减少焦虑样行为。OPS-2071治疗后还观察到尿1-甲基组胺水平降低，该水平与VH呈负线性相关，证明了OPS-2071在客观疼痛评估中的有效性。

尽管盲肠菌群的α多样性有所降低，但阿克曼菌在属水平上明显富集，相对丰度达28%。有趣的是，在结肠黏膜中，OPS-2071给药后菌群的α多样性更高，同时伴有阿克曼菌大量定植。

在两种模型中，OPS-2071均可持续重塑胆汁酸池并改变色氨酸代谢，表现为吲哚-3-乳酸（ILA）升高，吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-丙酸（IPA）降低，这些变化与阿克曼菌丰度相关。

OPS-2071在应激诱导和感染后模型中均可显著缓解VH。其治疗作用可能由阿克曼菌富集及其相关的胆汁酸和色氨酸代谢调节所驱动。这些发现支持OPS-2071作为干预IBS的一种有前景的菌群调节候选药物。

虽然益生菌在治疗IBS中显示出临床疗效，但其中枢神经系统（CNS）机制尚未阐明。本研究采用多模态磁共振成像（MRI）技术探讨双歧杆菌四联活菌片能否调节IBS患者的脑功能和微观结构，并探索其与临床症状改善的关联。

本研究为双盲、随机对照试验，纳入72例符合罗马III标准的IBS患者，随机分配接受双歧杆菌四联活菌片（n=36）或匹配安慰剂（n=36）治疗4周，同时纳入38例年龄、性别和BMI匹配的健康对照（HC）。所有参与者在基线和干预后均接受了3T多模态MRI（Philips Ingenia CX）扫描。获取静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）指标（ALFF，ReHo）和DKI指标（MK，AK，RK，FA，KFA，MD，AD，RD）。临床评估包括IBS严重程度评分系统（IBS-SSS）、患者健康问卷-9（PHQ-9）和广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）。

66例患者完成试验（益生菌组n=33，安慰剂组n=33）。rs-fMRI显示，益生菌干预可产生显著的神经调节，表现为两种不同模式：1) 归一化效应：即如右侧楔叶和缘上回等区域病理升高的ReHo降低至HC水平（所有P值<0.05）；2) 独立调节效应：基线无异常区域右侧杏仁核特异性ALFF降低，以及双侧苍白球ReHo升高（所有P值<0.05）。补充性弥散峰度成像（DKI）分析显示微观结构改变，包括双侧苍白球轴向峰度正常化以及左侧楔叶FA/KFA降低（P<0.05），同时颞叶区域显示出复杂重塑，进一步偏离健康对照。

在临床上，益生菌组应答率显著更高（66.7% vs. 42.4%，P=0.048）。值得注意的是，神经影像学变化与症状改善相关：苍白球和楔叶ReHo的降低分别与IBS-SSS和焦虑评分的改善相关（|rho|=0.29-0.35，P<0.05），而安慰剂组患者则显示岛叶ALFF增加与症状恶化呈正相关（rho=0.42，P<0.05）。

为期四周的双歧杆菌四联活菌片干预在IBS患者的关键脑区诱导了显著且具有临床相关性的脑功能和微观结构调节。这些以病理活动正常化和微观结构重塑为特征的中枢神经系统改变与症状改善相关，从而为益生菌通过脑-肠轴发挥作用的机制提供了直接的神经生物学证据。

焦虑与肠-脑互动障碍高度共存，包括IBS。肠道菌群与两类疾病均有关联，但其潜在机制尚不明确。本研究旨在阐明腹泻型IBS（IBS-D）焦虑的神经病理学基础，并确定潜在的基于菌群的治疗靶点。

孟德尔随机化分析确立了IBS与焦虑之间的双向因果关系。在临床队列中，35.85%的IBS-D患者伴有焦虑，且GAD-7焦虑评分与IBS症状严重程度显著相关。静息态rs-fMRI显示，伴有焦虑的IBS-D患者在九个脑区表现出显著的区域一致性（ReHo）改变，其中以双侧杏仁核的降低最为明显。此外，双侧杏仁核ReHo可有效区分这些患者，受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.746。

为探究其潜在病理基础，建立避水应激（WAS）小鼠模型，成功再现临床观察到的焦虑样行为和内脏高敏感。关键的是，这些表型具有可传递性，因为定植了WAS诱导的IBS-D组菌群的受体小鼠也出现了内脏高敏感和焦虑样行为。

Phocaeicola vulgatus（P. vulgatus）被确定为在IBS-D患者队列和WAS诱导的IBS-D小鼠中均显著减少的关键菌株，其丰度与焦虑水平呈负相关。P. vulgatus丰度较低的IBS-D患者表现出杏仁核ReHo降低，孟德尔随机化分析确定P. vulgatus是抵抗焦虑的保护因素。相应地，治疗性补充P. vulgatus可通过减轻杏仁核神经炎症和恢复神经元形态，改善WAS诱导IBS-D小鼠的焦虑样行为。

本研究首次证实，P. vulgatus可通过以靶向杏仁核为中心的神经病理学来缓解IBS中的焦虑，为治疗肠-脑互动障碍中的情绪共病提供了一种新型的精神益生菌策略。

IBS是最常见的肠-脑互动障碍之一，其临床治疗效果仍不尽如人意。据报道，OPS-2071可调节肠道菌群并发挥免疫调节作用。本研究旨在探讨OPS-2071在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）中的疗效及机制。

本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验。共87例符合入组标准的患者按1:1:1:1的比例随机分配至OPS-2071 100mg组、200mg组、400mg组和安慰剂组，进行为期2周的治疗。主要终点是应答率，定义为腹痛和腹泻同时改善的复合应答患者比例。在筛选和治疗期使用症状日记进行终点评估。收集治疗前后的粪便以评估OPS-2071对肠道菌群的影响。

基于全分析集（FAS），OPS-2071 100mg、200mg、400mg组和安慰剂组相对于基线变化的应答率分别为52.4%、54.5%、68.2%和45.5%。各剂量组间的应答率无统计学显著差异。三个OPS-2071剂量组的应答率均高于安慰剂组，且应答率随治疗剂量的增加呈上升趋势。事后分析表明，与安慰剂组相比，400mg组治疗后的NRS评分、粪便性状和IBS-SSS评分均有显著改善。

关于对肠道菌群的影响，与安慰剂组相比，各剂量OPS-2071组治疗后均发现菌群α多样性降低。通路分析显示，OPS-2071对菌群的γ-氨基丁酸（GABA）合成和短链脂肪酸（SCFA）合成通路有积极作用。

尽管主要终点在不同组间未显示出统计学显著变化，但观察到OPS-2071临床疗效随剂量增加呈上升趋势。此外，事后分析表明OPS-2071 400mg具有更显著的治疗效果。OPS-2071可调节肠道菌群的组成和功能，包括增加GABA合成和SCFA合成，这可能介导其对IBS-D的治疗作用。后续需开展III期临床试验，进一步验证OPS-2071用于IBS-D的疗效。

专家简介

侯晓华 教授

• 华中科技大学同济医学院附属协和医院教授

• 武汉中心医院消化科首席专家

• 亚洲神经胃肠病学和动力学协会主席

• 中华医学会消化病学分会委员

• 中华医学会消化病学分会食管疾病协作组组长

• 罗马V功能性肠病标准起草专家

• 中国生理学会消化与营养专业委员会副主任委员