单克隆免疫球蛋白血症相关性疾病（MGRD）是一组由M蛋白直接或间接导致组织器官损害的异质性疾病，临床表现多样，诊断常需多学科协作。其中，IgM型MGRD涵盖原发性冷凝集素病、冷球蛋白血症、IgM相关性周围神经病等多种疾病谱。当M蛋白相关损害累及心脏时，病情进展迅速，预后极差，早期识别与精准干预尤为关键。

聆听临床脉动，解析靶向新声。《淋听泽解》栏目旨在汇聚真实世界的病例回响，与同道共探BTK抑制剂的精准应用之道。本期特邀昆明医科大学第一附属医院史明霞教授分享一例以咳嗽、呼吸困难起病，最终确诊为IgM-λ型M蛋白血症累及心脏的复杂病例，历经多学科协作、反复病理验证及靶向联合治疗的曲折诊疗过程，以期为MGRD的临床诊治提供参考。

对于以心脏、肾脏等多器官损害起病、临床高度疑诊MGRD但初始单部位活检阴性的患者，积极行多部位活检有助于明确病理诊断。采用以CD20单抗联合BTK抑制剂为核心的免疫化疗方案，帮助IgM型MGRD患者实现M蛋白深度清除，sFLC-λ恢复正常，免疫固定电泳转阴，并带来心包积液减少、腹腔钙化灶缩小等器官功能改善。该病例提示，BTK抑制剂联合免疫化疗可为MYD88突变阴性的IgM型MGRD累及心脏的患者提供有效的治疗选择。

体格检查：BP 96/63mmHg，P 103次/分，R 18次/分。一般情况欠佳，舌体无明显肿大，可见齿痕，未见眶周紫癜；颜面部见黑色疣状物，双手掌宽大，双上肢见散在色素沉着斑，双下肢轻度对称性凹陷性浮肿。

免疫球蛋白及轻链定量：IgM 30.90g/L↑，λ 3.22g/L↑。

血清学检查：血清游离λ轻链（sFLC-λ）37.32mg/L↑。血/尿免疫固定电泳显示单克隆免疫球蛋白类型为IgM-λ型。

BNP：406.67pg/mL↑。

肌钙蛋白I：0.201ng/ml↑。

心脏超声：左室总体应变降低，左室壁明显增厚，室间隔运动稍减弱，室间隔厚度为15mm-19mm。

心脏MR：心室增厚，左室壁弥漫粉尘样、透壁延迟强化，考虑心脏淀粉样变（EF56.1%）。

血常规：WBC 5.31×10⁹/L，N 3.19×10⁹/L，HGB 106g/L↓，PLT 190×10⁹/L，血沉95mm/h↑。

血生化：ALB 28.9g/L↓，GLB 41.6g/L↓，SCR 87.8μmol/L，UA 509.6μmol/L↑，ALP 144.1IU/L↑，LDH 175IU/L，铁蛋白353.8μg/L↑，血钙 2.26mmol/L。

NT-BNP：2205.00pg/mL↑。

β₂-微球蛋白：2.99mg/L↑。

尿液检查：尿蛋白（3+），尿本周蛋白（-）。

血清蛋白电泳：M蛋白 19.33g/L。

尿蛋白电泳：M蛋白 35.66mg/24h。

基因检测：MYD88基因L256P突变（-）。

骨髓流式：CD45/SSC散点图可见一群成熟B淋巴细胞（P6），约占有核细胞1.02%的，表型为CD45（+）、SSC中等、cMPO（-）、cCD79a（+）、cCD3（-）、CD13（-）、CD16（-）、CD11b（-）、CD19（+）、CD10（-）、CD20（+）、FMC7（-）、SIgM（dim）、CD23（-）、CD22（+）、CD38（-）、CD200（+）、CD79b（+）、CD103（-）、CD25（-）、Kappa（部分+）、Lambda（部分+）。Kappa：Lambda=0.21。CD45/SSC散点图可见少量浆细胞，约占有核细胞的0.78%。

骨髓活检：浆细胞占2%，嗜酸性粒细胞易见，余未见明显异常。

唇腺活检：送检唇腺组织未见淋巴细胞聚集灶，符合慢性炎改变。刚果红（-）。

胸部增强CT：双肺多发微小结节，大致同前；双肺多发片絮影、条索及小片状影；肺气肿、右肺下叶肺大泡；纵隔多发肿大钙化淋巴结影；右侧胸腔少量积液。

腹部增强CT：腹腔腹膜后多发病灶并钙化，考虑多发肿大淋巴结；盆腔微量积液。

心电图：窦性心律；肢体导联低电压。

超声：多个淋巴结可见，部分肿大。

病理检查（右锁骨上窝淋巴结）：血性背景中见少许淋巴细胞，未见确切恶性肿瘤细胞。刚果红（-）。

单克隆免疫球蛋白血症相关性疾病。

淀粉样变性心脏损害，左室扩大，窦性心律，心功能III级（NYHA分级）。

肺气肿。

右肺下叶肺大疱。

心肌桥。

双侧髋关节、骶髂关节退行性变。

脊柱退行性变。

空泡蝶鞍。

高尿酸血症。

胸腔积液。

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治疗经过

注：BD+伊布替尼：硼替佐米2.31mg d1、4、8、11；地塞米松40mg，d1-4、d8-11；伊布替尼 420 mg qd。BRD+伊布替尼：苯达莫司汀160mg，d1-2；利妥昔单抗600mg，d1；地塞米松 20mg，d1-2；伊布替尼 420 mg qd。RD+伊布替尼：地塞米松 40mg，d1-4、d8-11；伊布替尼 420 mg qd；利妥昔单抗 600mg，d1。

史明霞教授用药体会

本例为MYD88突变阴性的IgM-λ型MGRD累及心脏的中年男性患者，治疗难点在于：一方面，患者致病克隆为B细胞来源，但缺乏典型华氏巨球蛋白血症（WM）的分子特征，传统参照WM的治疗路径缺乏充分依据；另一方面，心脏受累（心功能III级）限制了部分药物的使用，需寻找兼顾疗效与心脏安全性的治疗方案。

在治疗策略选择上，基于B细胞克隆来源的病理本质，我们选择以CD20单抗联合BTK抑制剂为核心、地塞米松快速减轻器官损伤的DRI方案。治疗3个月后，IgM由30.90g/L降至3.50g/L，M蛋白由25.5%降至1.10%，肌钙蛋白I由0.201ng/mL降至0.14ng/mL；至2024年3月，血清M蛋白由19.33g/L降至1.75g/L（降幅90.9%），sFLC-λ恢复正常，尿M蛋白转阴，免疫固定电泳转阴。由于患者出现心悸，房颤，不耐受伊布替尼，治疗后期更换为泽布替尼维持治疗，末次随访HGB由106g/L回升至128g/L，血沉由95mm/h降至9mm/h，腹腔钙化灶缩小，心包积液减少，提示疾病获得持续稳定控制。但治疗过程中仍需注意血肌酐逐渐升高及呼吸道感染等并发症的监测与管理。