全球首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素每周仅注射一次，实现了基础胰岛素从日到周的跨越，显著提高了患者的依从性；同时ONWARDS系列研究证实了依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂*降糖疗效的“优效性”^1-5。

本期大师课邀请北京协和医院内分泌科于淼教授深度解读依柯胰岛素实现疗效“优效性”的原因，以及在真实临床场景中如何最大化发挥其优效性的临床价值；此外，通过一例应用依柯胰岛素的临床案例进一步印证其临床“优效性”：患者从基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素治疗后血糖控制平稳、低血糖风险极小，并且治疗满意度高。

01 在ONWARDS系列研究中，相比基础胰岛素日制剂，依柯胰岛素在HbA_1c降幅方面显示出优势，您如何看待这些数据？

依柯胰岛素的临床证据主要来自全球Ⅲ期临床试验ONWARDS系列研究。该系列研究覆盖了不同治疗阶段的2型糖尿病患者：一类是既往未接受胰岛素治疗的患者，包括ONWARDS 1、ONWARDS 3和ONWARDS 5研究1-3；另一类是既往已接受胰岛素治疗的患者，包括ONWARDS 2和ONWARDS 4研究4,5。因此，ONWARDS系列研究能够较全面地反映依柯胰岛素在不同临床场景中的疗效与安全性。

从整体结果来看，无论比较对象是哪一种基础胰岛素日制剂，依柯胰岛素均展现出良好的HbA1c改善效果。以ONWARDS 1研究为例，受试者基线HbA1c约为8.47%，治疗后依柯胰岛素组HbA1c较基线下降1.55%，甘精胰岛素U100组下降1.35%，研究结果在达到非劣效标准的基础上进一步证实了优效性1。ONWARDS 2、ONWARDS 3和ONWARDS 5研究也呈现出类似趋势2-4。

安全性方面，ONWARDS系列研究同样提供了重要信息。依柯胰岛素在实现良好血糖控制的同时，相较于基础胰岛素日制剂，2级或3级低血糖发生率总体相似（图1）1-5。这说明，依柯胰岛素的价值并不只是“每周一次”给药，更重要的是在维持安全性的基础上，实现了有效的血糖控制。

图1.ONWARDS1-5研究：两组HbA1c降幅、2级或3级低血糖发生率

ONWARDS 3研究的中国亚组分析也为中国临床实践提供了参考。中国亚组患者具有较典型的中国2型糖尿病患者特征，平均年龄约55岁，基线HbA1c约8.2%至8.3%，平均体重约70 kg。在该亚组中，依柯胰岛素与德谷胰岛素相比，HbA1c改善更为显著，两组差异为0.28%；同时，低血糖发生率相似，基础胰岛素周剂量也基本接近（图2）6。这提示，依柯胰岛素并非依靠增加胰岛素剂量来换取更好降糖效果，而是在相似安全性和相似剂量基础上，实现了更优的血糖控制。

图2.ONWARDS3中国亚组研究结果

02 依柯胰岛素之所以能够实现比日制剂更好的疗效，最核心的突破点在哪里？

依柯胰岛素能够实现每周一次给药，核心在于其独特的分子设计和延长作用时间的技术基础。通过脂肪酸酰化技术和分子结构改造，依柯胰岛素能够在体内持续、缓慢地释放活性胰岛素，从而形成平稳而持久的基础胰岛素作用7。

药代动力学研究显示，依柯胰岛素半衰期约为196小时，这为其实现每周一次给药提供了重要基础。药效学研究则显示，在一周给药周期内，依柯胰岛素的降糖作用分布较为均匀（图3）8，提示其能够在整个给药间隔内维持稳定的基础胰岛素效应。

图3.依柯胰岛素PK/PD结果

对于所有延长作用时间的药物而言，单剂给药和多剂给药后的稳态过程均值得关注。依柯胰岛素经过2至3次给药后可逐渐进入稳态。与每日一次基础胰岛素相比，每周一次给药的依柯胰岛素在整体作用上更加平稳，同时显著减少注射次数，这也是其临床应用价值的重要体现。

03 临床最需要的基础胰岛素特性是什么？依柯胰岛素能否满足这些需求？

胰岛素治疗的本质，是尽可能模拟人体生理性胰岛素分泌。对于基础胰岛素而言，临床最期待的特征是“更平、更稳”，即更加平稳的药代动力学特征、更少的血糖变异性，以及更低的治疗负担。

回顾基础胰岛素的发展历程（图4）9,10，可以看到这一领域始终沿着“更平稳、更安全、更便捷”的方向不断推进。从早期NPH胰岛素，到第一代基础胰岛素类似物甘精胰岛素U100，再到第二代基础胰岛素类似物甘精胰岛素U300和德谷胰岛素，基础胰岛素在作用时间、血糖稳定性和低血糖风险方面不断改善。可以说，第二代基础胰岛素类似物已经在很大程度上满足了临床对疗效和安全性的期待。

图4.基础胰岛素研发历程

依柯胰岛素则是在这一基础上的进一步突破。通过分子设计和药代动力学优化，依柯胰岛素实现了每周一次给药，使基础胰岛素治疗从“日制剂”迈向“周制剂”。对于糖尿病这一需要长期甚至终身管理的慢性疾病而言，减少注射频次不仅意味着治疗方式更加便捷，也有助于提高患者依从性和治疗持久性。

因此，依柯胰岛素的意义并不是单纯减少注射次数，而是在确保疗效与安全性的基础上，进一步降低治疗负担，提升患者对长期胰岛素治疗的接受度，并有望在真实世界中转化为更好的长期管理效果。

04 如何将依柯胰岛素的降糖“优效性”真正转化为临床实践中的获益？

依柯胰岛素作为基础胰岛素，可用于需要基础胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者。当前已有相关指南和专家建议为临床医生合理使用依柯胰岛素提供指导。根据CDS指南，对于生活方式干预和口服降糖药治疗3个月后HbA1c仍未达标的患者，可以起始胰岛素治疗，其中依柯胰岛素作为基础胰岛素是重要选择之一11。

从适用人群来看，依柯胰岛素可用于两类患者。第一类是既往未使用胰岛素的2型糖尿病患者，即在生活方式干预及口服降糖药治疗3个月后HbA1c仍未达标者。第二类是既往已使用基础胰岛素日制剂的2型糖尿病患者，其中包括空腹血糖已达标但有减少注射次数需求的患者，也包括空腹血糖尚未达标、需要进一步优化基础胰岛素治疗的患者12。

在临床实践中，对于既往未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，依柯胰岛素推荐以70 U每周起始，相当于每日约10 U基础胰岛素剂量，是较为安全的起始方案。同时，也可参考既往基础胰岛素日制剂的起始剂量原则，通常为0.1至0.2 U/kg/天。对于超重或肥胖、存在胰岛素抵抗，或基线HbA_1c较高，例如HbA1c超过8%的患者，则可考虑较高起始剂量0.2~0.3 U/kg/天（图5）12，以帮助患者更快实现血糖达标。

对于既往已使用基础胰岛素日制剂治疗的患者，转换策略应基于空腹血糖是否达标。如果患者空腹血糖已经达标，转换为依柯胰岛素的主要目的可能是减少注射次数、提升依从性，此时可按照既往基础胰岛素日剂量乘以7进行周剂量换算12。

如果患者空腹血糖尚未达标，则提示原有基础胰岛素剂量可能不足。此时在按照既往基础胰岛素日剂量乘以7换算的基础上，可结合患者情况考虑增加首剂负荷剂（图5）12。例如，既往每日基础胰岛素20 U，换算为依柯胰岛素约140 U/周；若空腹血糖仍处于9至10 mmol/L，距离目标值较远，则可在此基础上增加约50%的负荷剂量，使起始剂量达到约200 U左右。

图5.依柯胰岛素的起始剂量与转换剂量

05 在依柯胰岛素的临床使用中，有哪些实践建议值得关注？

随着依柯胰岛素上市后临床应用的增加，医生在起始基础胰岛素治疗时，对周制剂的使用也在逐渐增多。从原则上看，能够使用基础胰岛素日制剂的多数临床场景，也可以考虑使用基础胰岛素周制剂。真正需要突破的，是医生和患者对于“周剂量数值较大”的心理认知。

依柯胰岛素由于按周给药，其单次注射剂量数值上看起来较大。例如140 U/周乍看剂量较高，但换算为每日剂量其实约为20 U/天。对于既往使用过基础胰岛素日制剂的患者而言，医生需要帮助其理解周制剂的剂量逻辑，避免因单次剂量数值较大而产生不必要的担忧。

依柯胰岛素的使用应强调个体化起始和个体化调整。除HbA1c与目标值之间的差距、空腹血糖是否达标、患者是否超重或肥胖、是否存在胰岛素抵抗外，还应充分考虑肾功能状态。肾功能是影响胰岛素清除的重要因素，肾功能不佳的患者低血糖风险相对更高，因此在起始剂量和后续调整中需要更加谨慎。

背景用药同样是重要考量因素。如果患者合并使用促泌剂，如磺脲类或格列奈类药物，低血糖风险可能增加，此时起始和调整应更加谨慎。相反，如果患者存在糖皮质激素使用等升糖因素，或合并明显胰岛素抵抗、基线HbA1c较高，则可考虑适当增加剂量，使患者在合理周期内达到有效治疗剂量范围。

小结

依柯胰岛素不只是给药频率的改变，更是在确保疗效和安全性的基础上，进一步减轻治疗负担、提高依从性和改善长期管理体验的重要进展。对于临床医生而言，合理选择适用人群、科学进行剂量起始与转换、重视患者沟通和个体化调整，是将依柯胰岛素研究中的优效性真正转化为临床获益的关键。

患者老年男性，T2DM病程长达25年，接受基础胰岛素日制剂治疗血糖仍控制不佳，综合评估该患者情况，属于典型的老年、长病程、多并发症、高心血管风险的T2DM患者，亟需在有效降糖的同时兼顾心肾保护并简化治疗。基于上述临床特点，将原方案中的甘精胰岛素（每日一次）转换为依柯胰岛素（每周一次），并继续联合使用具有明确心血管和肾脏获益证据的GLP-1RA和SGLT2i，以在降糖达标的同时实现心肾综合保护，经治疗后，患者血糖得到有效改善，且低血糖发生风险极小。

作为一种基础胰岛素周制剂，依柯胰岛素作用平稳且分布均匀，单次注射即可提供覆盖全周的基础胰岛素⁸。其3期临床研究显示，在T2DM患者中，相较于基础胰岛素日制剂*，依柯胰岛素的降糖效果显著更优或相当，安全达标率（HbA_1c<7.0%且无有临床意义或严重低血糖的患者比例）更高^1-4，证实其优异的疗效和良好的安全性。同时，依柯胰岛素每周仅需注射一次，大大简化了治疗流程、减轻了注射负担，适用于本例存在多种合并症、用药方案复杂、可能存在认知或活动功能减退的高龄患者。

FPG不达标者首次注射依柯胰岛素时，可一次性增加50%额外剂量12。患者既往甘精胰岛素日剂量为19U，换算周剂量约为133U（19U/日×7日），结合HbA1c高达9.5%且空腹血糖8.24mmol/L未达标，依柯胰岛素首针给予50%的额外剂量，即200U；第二针起调整为150U/周维持。CGM结果显示：转换为依柯胰岛素治疗后，患者血糖情况快速改善且控制平稳，葡萄糖目标范围内时间（TIR，3.9-10.0mmol/L）均达到70%的控制目标，最高可达100%，整体葡萄糖低于目标范围时间（TBR，<3.9mmol/L）极低，绝大多数监测日为0%，提示依柯胰岛素在有效降糖的同时低血糖风险极小，且转换治疗时使用50%的额外剂量转换有效安全。

经过约半年（2025年9月至2026年3月）的长期依柯胰岛素150U/周维持治疗，门诊复查结果显示，空腹葡萄糖降至6.37mmol/L，HbA1c降至6.1%，均达到现行指南推荐目标。患者反馈“新的治疗方案注射次数大大减少，不仅血糖控制比以前更平稳，而且生活质量也明显提高了，感觉日常管理更轻松，非常满意现在的状态！”

对于基础胰岛素治疗后血糖控制不佳且合并多种并发症的老年T2DM患者，将基础胰岛素每日制剂转换为依柯胰岛素，能够在血糖安全达标的同时显著减轻注射负担，提升患者治疗依从性和生活质量，不失为该类患者优效、便捷、安全的基础胰岛素治疗升级选择。

于淼 教授

• 医学博士、理学博士，北京协和医院内分泌科主任医师、教授、博导

• 北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员

• 主要研究方向：(1)糖尿病及其并发症的分子病理机制；(2)单基因糖脂代谢异常疾病的分子遗传学及个体化诊疗

• 中华医学会糖尿病学分会委员、代谢性大血管疾病学组副组长

• 中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长

• 中国研究型医院学会糖尿病专业委员会常委

• 中国初级卫生保健基金会内分泌专委会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会减重与代谢外科分会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会老年健康分会委员

• 国家药品监督管理局药物审评专家

马惠 主任

• 商丘市中心医院 内分泌科 主任医师

• 河南省医学会内科学分会常务委员

• 河南省微循环学会糖尿病分会常务委员

• 河南省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常务委员

• 河南省医学会糖尿病专业分会委员

• 河南省微循环学会糖尿病足专业委员会委员

• 商丘市医学会内分泌及糖尿病专业委员会副主任委员

• 商丘市医师协会内分泌及糖尿病专业委员会副主任委员