话题｜杨谨教授：晚期乳腺癌内分泌治疗的困局、破局与新局_

话题｜杨谨教授：晚期乳腺癌内分泌治疗的困局、破局与新局

发布时间：2026-05-02

“基于循证，立足临床；聚焦争议，表达观点”——欢迎来到医脉通特别栏目《话题》

前言

在晚期乳腺癌的治疗中，每一步抉择都承载着患者对生存与生活质量的深切期盼。而精准医学的进步，正让“量体裁衣”式的个体化治疗从理想走向现实。本期医脉通《话题》栏目特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授，与您共话晚期乳腺癌内分泌精准治疗新希望。

医脉通：晚期乳腺癌内分泌治疗方案近年不断迭代，临床可选择的单药、联合方案日益丰富。能否请您谈谈，在全程管理中，应如何优化治疗序列布局，最大化患者的长期生存与生活质量获益？

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

对于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者，如何发挥治疗智慧，科学、有序地应用具有循证医学证据支持的药物及联合治疗策略，从而实现生存获益最大化，是当前临床实践面临的重要议题。

精准识别获益人群：迈向个体化精准分层治疗

ABC（Advanced Breast Cancer）6-7共识对“内分泌敏感状态不确定”及“耐药”界定进行了细化，将二线及以后治疗进展或发生ESR1突变的人群归入继发性耐药队列；ABC8更新中，对于接受CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）后的耐药分层进一步提出：一线治疗中，接受CDK4/6i联合内分泌治疗后 6–12个月内进展，视为早期获得性继发耐药；超过12个月后进展，界定为晚期获得性耐药。

2025年的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）及美国癌症研究协会（AACR）大会公布的数据显示，基于临床病理参数、基因组学特征及人工智能模型，可预测HR+/HER2−晚期乳腺癌患者接受一线治疗后的预后差异。即便同样接受CDK4/6i联合内分泌治疗，不同患者的无进展生存期（PFS）仍存在显著差异，这提示未来治疗模式可能不再是所有患者统一接受标准方案，而是进入更加精准的分层时代。

治疗时机与策略的抉择：SONIA、INAVO120 与 SERENA-6研究

SONIA临床研究^[1]

5年随访显示，在晚期乳腺癌人群中，CDK4/6i联合内分泌治疗用于一线或延后至二线，中位总生存期（OS：47.9个月 vs 48.1个月）相近。亚组分析提示，绝经前人群一线 CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂（AIs）可获得更明显生存获益。同时，SONIA研究入组多为绝经后、中位年龄64岁、ER/PR高表达（>50%）患者，分析发现，以循环肿瘤DNA（ctDNA）高非整倍体5为界值，高非整倍体的人群更易从一线CDK4/6i联合AIs治疗中获益，提示ctDNA或可成为未来精准治疗分层的重要依据。

INAVO120研究^[2]

纳入PIK3CA突变且内分泌耐药高危患者，在传统的CDK4/6i（哌柏西利）联合氟维司群基础上，加用伊那利塞。2025年ASCO会议公布了INAVO120研究OS数据。结果显示，伊那利塞三药联合组（34个月）的较安慰剂联合对照组（27个月）显著延长7个月，再一次提示，对于特定的伴有PIK3CA突变的人群，这种三联的治疗策略可以带来更好的生存获益。

SERENA-6研究

研究发现患者从开始应用AIs联合CDK4/6i方案治疗到检出ESR1突变的中位时间为22-23个月，该研究采用主动干预策略：治疗期间一旦检测到ESR1突变即将AIs更换为Camizestrant。2025年ASCO数据^[3]显示，与继续原方案相比，主动换药组将PFS1或死亡风险降低了56%，长期随访的二次无进展生存期（PFS2）也呈阳性结果。进一步转化研究显示，更换Camizestrant后至第3周期的第1天，ESR1突变负荷显著降低，而对照组则持续升高。

挑战与机制探索：胚系 BRCA 突变与原发耐药

2025年一项发表于《JCO Precision Oncology》的研究^[4]显示，11项临床研究中，伴有胚系BRCA 1/2突变的转移性乳腺癌患者接受CDK4/6i联合内分泌治疗的疾病进展风险显著增加。此外，法国的一项大样本队列研究^[5]也显示，一线接受CDK4/6i联合内分泌治疗的人群中，携带BRCA等同源重组修复相关基因突变的人群中位无进展生存期（mPFS）获益与野生型存在显著差异（9.9个月vs.15.4个月）。

今年发表于《Nature》的一项研究^[6]进一步证实，在一线接受CDK4/6i联合内分泌治疗的HR+ / HER2 阴性转移性乳腺癌患者中，BRCA2突变患者PFS不足10个月，提示其更易发生快速获得性耐药，从标准一线联合治疗获益明显受限。目前多项研究正在推进，随着基础研究、转化医学与临床试验持续发展，HR+/HER2−晚期乳腺癌治疗将逐步从“一刀切”走向以基因组学驱动的精准分层和动态管理时代。

医脉通：尽管内分泌治疗为晚期HR+乳腺癌患者带来了长期生存的希望，但治疗耐药仍是该领域临床中无法回避的核心痛点。能否请您谈谈，临床中该如何早期识别内分泌治疗的耐药信号？而对于已经出现耐药的患者，我们又该如何制定后续的个体化治疗方案？

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

在CDK4/6i经治人群的后续治疗策略选择上，一线接受治疗进展后患者的生存获益空间已明显收窄，因此，如何克服耐药，是改善这类人群预后的核心命题。

ESR1突变晚期乳腺癌治疗策略的新探索

EMBER-3临床研究^[7]纳入既往接受过AIs±CDK4/6i治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中60%的患者为CDK4/6i经治人群。结果显示，伊鲁司群和氟维司群相比，显著改善了患者的PFS，其最新的mOS数据达到了34.5个月，死亡的风险降低了40%。这确立了一个全新的治疗理念：针对ESR1突变人群，不仅有必要切换内分泌治疗伙伴，更应考虑强化联合治疗策略。

此外，evERA研究^[8]对比了Giredestrant联合依维莫司与标准内分泌治疗联合依维莫司的疗效，结果证实Giredestrant联合方案显著改善了总体人群及 ESR1 突变亚组的 PFS（8.77 vs. 5.49个月，HR=0.56），且OS也显示获益趋势。亚组分析显示该方案在ESR1阴性人群中并未显著改善PFS，这进一步佐证了ESR1突变是该联合策略的优势获益人群。此外，对于ESR1与PIK3CA共突变（Co-mutation）的患者，联合阻断ER通路与PAM通路对CDK4/6i进展后的治疗同样有效。

PAM通路强化治疗：从单点阻断到上下游联合阻断的演进

近年来，该方向已取得一系列阳性结果。CAPItello-291研究证实了AKT抑制剂的疗效，FINER研究以及阿培利司联合氟维司群的研究，也进一步巩固了这一认识：通过阻断PI3K、AKT等PAM通路节点，可在一定程度上降低CDK4/6i治疗后进展人群的疾病进展风险。

在此基础上，联合阻断多条信号通路的策略展现出更大的潜力。VIKTORIA-1研究^[9]探索了新一代PI3K/mTOR1-2抑制剂Gedatolisib联合氟维司群和CDK4/6i，同时阻断ER、PAM和CDK4/6三条关键驱动通路的“三通路全阻断”方案。该方案展现出卓越的PFS获益及OS改善趋势。基于此，Gedatolisib已获FDA快速通道资格，有望成为post-CDK4/6i时代的二线标准方案。

总体而言，CDK4/6i经治后的治疗需基于生物标志物分层，结合ESR1、PIK3CA等突变状态实施个体化策略。ABC8建议以12个月为界区分耐药类型，为跨线治疗提供窗口期。未来，针对 post-CDK4/6i人群，二联或三联的联合治疗或将成为主流，通过合理的毒性管控与精准的序贯排布，将更有效地逆转或延缓耐药进展。

医脉通：2026年医脉通打造《话题》栏目，旨在邀请各领域医学专家，围绕临床实践中的争议与困惑，展开跨学科深度对话。能否请您分享三个您认为目前在晚期乳腺癌内分泌治疗领域，尚未形成统一诊疗标准、值得与同道们深入探讨的临床争议问题？

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

► 话题一：从突变驱动到全人群获益：口服SERD应用边界应如何定义？

目前，口服SERD类药物的临床研究已贯穿乳腺癌治疗的多个关键节点。术后辅助治疗阶段，lidERA研究证实了Giredestrant的显著疗效；晚期一线治疗领域，SERENA-4研究尝试在ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者中探索Camizestrant联合CDK4/6i药物的疗效，而SERENA-6研究则聚焦检出ESR1突变后内分泌治疗方案的切换；此外在CDK4/6i治疗进展后的二线治疗中，EMERALD、EMBER-3等研究也证实，依据ESR1突变状态切换为更强效的口服SERD可带来临床获益。

上述研究共同指向一个核心问题：口服SERD的临床应用，究竟应严格限定于ESR1突变人群，还是可拓展至全人群？现有证据显示，若采用单药策略须基于ESR1突变进行精准人群选择，然而，EMBER-3、evERA等研究同时提示，当口服SERD与靶向药物联合时，全人群及ESR1突变人群均能获益。联合治疗策略能否突破精准选择的限制，目前尚无定论，仍有待更多研究验证。

此外，实现精准治疗的前提是精准检测。ESR1突变检测目前在检测时机、频率及阳性阈值等方面仍缺乏统一标准，尚未真正进入临床实践。与此同时，PIK3CA检测也面临组织与血液标本一致性的挑战。未来，临床医生仍需结合具体临床情境、ESR1突变负荷变化及循证医学证据，在单药与联合、早期与晚期之间做出个体化决策。

► 话题二:胚系BRCA突变人群：CDK4/6i一线治疗的挑战与PARP抑制剂的潜在机遇

近年来，越来越多的回顾性研究和Meta分析一致提示，携带胚系BRCA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在一线及后线接受CDK4/6i联合内分泌治疗的疗效并不理想，这也对当前标准治疗模式提出了新的挑战。

今年发表在《Nature》上的一项研究^[6]为这一现象从机制层面提出了新的解释。该研究通过对同一组患者进行自身前后对照发现，一线CDK4/6i联合内分泌治疗原发或快速进展的患者，在后线序贯PARP抑制剂时反而疗效更优（有效率达73.2%）。机制上，CDK4/6i的下游靶蛋白RB1，其编码基因与BRCA2基因位于同一条染色体。gBRCA2肿瘤在双等位BRCA2失活时常伴随RB1杂合性缺失，继而引发对CDK4/6i的原发耐药。这提示，如果不加区分地对全人群一线使用CDK4/6i，部分患者可能错失一线直接接受PARP抑制剂治疗的更优机会。

目前，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授研究团队已提出对SNF-3型人群，在传统治疗的基础上加入PARP抑制剂，具有明确获益且安全性可控。但临床中需对这类人群进行严密监测，循环ctDNA的快速升高，结合ESR1、AKT、PIK3CA等特定基因突变检测，可在一定程度上提示患者可能存在原发或继发性耐药。未来有望通过液体活检或更高频次的随访，早期识别原发性耐药或快速获得性耐药人群，为及时调整治疗方案、解决耐药问题提供依据。

► 话题三:多组学融合人工智能的精准治疗

当前临床面临一个核心抉择：针对不同的突变形式，应当采取“大包围”式的联合打击，还是在特定情境下仅针对单一特异性靶点进行精准抑制？多项研究表明，口服SERD双联或PAM通路三联方案能带来显著的PFS获益，但随之而来的累积毒性不可忽视。由于晚期患者体能状况随病情进展而下降，如何在保障疗效的同时，精准筛选匹配的药物方案以优化患者获益，显得尤为关键。

面对这一临床困境，人工智能（AI）逐渐成为突破传统经验性用药瓶颈的辅助诊断工具。一项发表在《Cancer Cell》上的研究^[10]显示，SNF2（PD-1抑制剂+ VEGFR抑制剂+ 化疗）与SNF4（VEGFR2抑制剂+化疗）队列的PFS（8.1个月，7.0个月）与客观缓解率（ 65%，70% ）均实现翻倍，提示基于“多组学+AI”的诊疗体系有极高的临床转化价值。在临床转化层面，以复旦大学附属肿瘤医院模式为例，患者仅需提供病理切片，通过AI在三天内即可完成精准分型，进而匹配个体化的治疗方案。未来这些创新诊疗模式的探索，必将在很大程度上改写HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗的现有格局，产生深远的影响。

专家简介

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

西安交通大学第一附属医院癌症中心主任
肿瘤精准研究中心主任
I期临床研究中心医疗主任
医学博士主任医师/教授博士生导师
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会常委
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项

参考文献

[1] Wortelboer N, et al. Overall Survival With First-Line vs Second-Line CDK4/6 Inhibitor Use in Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Apr 1;12(4):375-383.

[2] Nicholas C. Turner, et al.INAVO120: Phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC).2025 ASCO Abstract 1003

[3] ASCO.post.Early ESR1 Mutation Detection and Therapy Switch in Advanced Hormone Receptor–Positive, HER2-Negative Breast Cancer. #LBA4

[4] Azim HA, Elghazawy H, Shohdy KS, et al. Impact of BRCA Mutation on Treatment Outcomes of Endocrine Therapy ± CDK4/6 Inhibitors in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor-2-Negative Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO Precis Oncol. 2025;9:e2400841. doi:10.1200/PO-24-00841

[5] Guinel T, Lusque A, Mailliez A, et al. BRCA1/2, PALB2 mutations and first-line CDK4/6 inhibitor efficacy in HR+ metastatic breast cancer. Breast. 2026;86:104739. doi:10.1016/j.breast.2026.104739

[6] Safonov A, et al. Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature. 2026 Apr;652(8110):752-762.

[7] Jhaveri KL, et al. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer: updated efficacy results from the phase III EMBER-3 trial. Ann Oncol. 2026 Apr;37(4):532-543.

[8] Erica L. Mayer, et al. 2025 ESMO, LBA 16.

[9] Sara A. Hurvitz, et al. Gedatolisib (geda) + fulvestrant ± palbociclib (palbo) vs fulvestrant in patients (pts) with HR+/ HER2-/PIK3CA wild-type (WT) advanced breast cancer (ABC): First results from VIKTORIA-1. 2025 ESMO LBA17.

[10] Fan L, et al; BCTOP investigators. Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2- breast cancer: The LINUXtrial. Cancer Cell. 2026 Feb 9;44(2):355-365.e3.

编辑：Jasmine

审校：杨谨教授

排版：Ben

执行：Ocean